1．美国消化道异物处理指南
孔庆印，曾宪忠，李兆中
异物的摄入和食物团嵌塞在临床上并非少见，80％一90％异物可以自行排出，约10％一20％的上消化道异物需内镜取出，大约1％的异物需要外科手术取出。
一、异物的诊断
完全清醒、有沟通能力的大龄儿童和成人，一般都能确定吞食的异物，指出不适部位。然而，一些患者并不知道他们吞食了异物，而在数小时、数天或数年后出现与并发症有关的症状。幼儿及精神病患者可能对病史陈述不清，如果出现呛咳、拒绝进食、呕吐、流涎、哮鸣、血性唾液或呼吸困难等症状及体征时，应高度怀疑吞食异物的可能。
颈部出现肿胀、红斑、触痛或捻发音，这些症状提示口咽部或上段食管的穿孔。应当评估患者的通气功能、气道受损情况和误吸的危险。
胸腹正侧位X线片可诊断大多数消化道异物及位置，了解有关纵隔和腹腔的游离气体，然而，鱼刺、鸡骨、木块、塑料、大多数玻璃和细金属不容易被发现。不推荐常规钡餐检查，因为这有误吸的危险，而且，造影剂裹覆异物和食管黏膜，可能会使内镜检查较为困难。某些情况下，cT扫描可能有用，但是，对透X线的异物，CT扫描可能阴性，三维重建技术可提高异物检出的阳性率。手持式金属探测仪可检测多数吞咽的金属异物，对儿童可能是非常有用的筛选检查工具．内镜检查是最常用手段。
二、异物的处理
1．处理原则：消化道异物一旦确诊，必须决定是否需要治疗、紧急程度、治疗方法。下列因素影响处理方法：患者年龄及临床状况，摄入异物的大小、形状和分类，异物存留部位，内镜医师的技术水平。
内镜介入的时机，取决于发生误吸或穿孔危险的可能性。锋利物体或纽扣电池停留在食管内，需紧急进行内镜治疗。异物或食团嵌塞造成高度梗阻，为防止误吸，也需紧急内镜处理。如果患者症状并不严重，也没有高度梗阻的证据，则很少需要紧急处理，因为异物可能自发地通过。任何情况下，异物或食团在食管内的停留时间都不能超过24h。儿童患者异物存留于食管的持续时间可能并不确定，因此可以发生诸如透壁性糜烂、瘘管形成等并发症。
取出各种食管异物，硬镜和软镜都是安全和有效的。硬式食管镜需要全身麻醉。钦镜检查时，可在患者清醒状态下或是在麻醉下进行，达取决于患者的年龄、与医生合作的能力、异物的类型和数量。喉咽部和环咽肌水平处的尖锐异物可用硬式食管镜或直接喉镜取出。而处于环咽肌水平以下的异物，则应用内镜。
2．器械：取异物必需准备的器械包括：鼠齿钳、鲜嘴钳、包肉圈套器、息肉抓持器、Dormier篮、取物网、异物保护帽等。对不易处理的异物，尽量找一件相同或类似的异物在体外进行模拟回收，通过演练来判断方案的可行性。在取异物时使用外套管可以保护气道，取多个异物或食物嵌塞时允许内镜反复通过，在取尖锐异物时保护合管教膜免受损伤。对于儿童，外套管并不常用，因为外套管插入时有损伤食管的危险。为了保护食管，异物保护帽用于取锋利的或尖锐的物体。为了确保气道通畅，气管括管是一备选方法。
3．食团嵌塞的处理：成人食管内异物，最常见的是嵌塞约肉块或其他的食物团。表情痛苦或不能吞咽口腔分泌物的患者需要立即处理，否则急诊内镜则不必要。然而，若异物存留超过24h，则内镜的介入不应当被延迟，因为并发症的危险将会增加。首次内镜检查，应当证实并确定异物的位置。食物团通索要整块、或者一块一块的取出。如前文所述，外套管可方便内镜的反复通过，保护食管教漠，降低误吸的危险，大块的异物，一旦弄成小块，就能在内镜直视和导向下顺利取出。通过注气法使食管扩张，如果内镜能越过食团，进入到胃里，则将内镜退回到食团近端，然后轻柔地 推挤食团入胃、食团嵌塞常有食管原发疾病，用内镜或扩张器盲目的推送食团，易增加相关危险性。因此可在内镜前端部接一种橡皮圈套装置，用它来直视下吸引，取出嵌塞的合物。不应使用诸如木瓜蛋白酶之类的蛋白溶解酶，因为它可致高钠血症、糜烂、食管穿孔。
4．钝性异物的处理：使用异物钳、鲜嘴钳、圈套器或者取物网，可以轻易取出硬币。光滑的球形物体，最好用取物网或取物蓝。食管内不容易抓住的物体，可以推入胃中，更容易抓住。虽然有人报道不使用内镜，而在透视引导下使Foley导管取出不透X线的钝性物体，并发症发生率较低，但是取出异物时，Foley导管不能控制异物，不能保护气道，不能评估食管原有疾病，因此不推荐使用。如果异物进入胃中，大多4—6d内排出，有些异物可能需要长达4周。在等待异物自行排出的过程中，要指导患者继续日常饮合，观察粪便以发现排出的异物。小的钝性异物，如果未自行抖出并且没有症状，每周进行一次x线检查，就足以跟踪其进程。在成人，直径＞2.5cm的圆形异物不容易通过幽门。如果3周后异物仍在胃内，就应进行内镜处理。异物——旦通过胃，停留在某一部位超过1周，应当考虑手术治疗。发热、呕吐、腹痛是紧急手术探查的指征。
5．长形异物的处理：长度超过6一I0cm的异物，诸如牙刷、汤勺，很难通过十二指肠。有一种较长的(＞45cm)外套管，可以通过食管 胃连接处。使用这种套管用圈套器或取物篮抓住异物，将它放入外套管中，然后．整个装置包括异物、外套管和内镜可以一起拉出。
6．尖锐异物的处理：因为许多尖锐异物在X线下不易显示，所以，X线阴性的患者必须进行内镜检金。停留在食管内的尖锐异物，应当急诊治疗。环咽部或其上的异物也可用直接喉镜取出。尖锐异物虽然大多数能够顺利通过胃肠道而不发生意外，但是，相关的并发症发生率可高达35％。所以，尖锐异物如果已抵达胃或近端十二指肠，而又可以在内镜下安全取出的话，应内镜下取出。否则，应每天进行x线检查，确定其位置。对于连续3d不在肠道中前行的尖锐异物，应考虑手术治疗。应当告诉患者在出现腹痛、呕吐、持续体温升高、呕血、黑便时立即就诊。在使用异物钳或圈套器内镜下取出尖锐异物时，为了防止黏膜损伤，使用外套管或在内镜端部装上保护兜，确定进针的方向，可将并发症的危险降到最小。
7．绍扣电池的处理：对于吞入纽扣电池的患者，要特别关注。如果食管中停留纽扣电池，会很快发生液化坏死和穿孔，导致致命性的并发症。通常清况下，取石篮或取物网都能成功。另一种方法是直视下使用带气囊内镜，气囊可以通过内镜工作通道，到达异物的远端，将气囊充气，然后向后拉，固定住电池，一起取出。操作过程中，应当使用外套管和气管插管，这对保护气道非常重要。如果电池不能从食管中直接取出，就要推到胃中，在胃里通常可以用取物篮取出。电池的位置在食管以下，除非有胃肠道受损的症状和体征，或反复X线检查显示较大的电池(直径＞20 mm)停留在胃中超过48h，否则没有必要取出。 电池一旦通过十二指肠，85％会在72h以内通过。这种情况下，每3—4d进行一次X线检查是适当的使用催吐药处理吞入的纽扣电地有益处，并巳还会使胃中的电池退入到食管。虽然胃肠道灌洗会加快电池的排出，但是泻药和抑酸剂并未证明对吞入的电池有任何作用。
8．毒品袋的处理：贩毒比较猖撅的地方，将毒品包裹在塑料中或乳胶避孕套中，然后吞入体内，这称为“体内毒品袋”。这种毒品包装小袋在X线下通常可以看到，cT扫描也会有所帮助。毒品袋破损或泄露会致命，用内镜取出奇破裂的危险，所以，不要尝试用内镜取出，切记!毒品袋在体内若不能向前运动，患者有肠梗阻的体征，或者怀疑毒品袋有破损的可能时．需要进行外科手术。
2．肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识(2008，杭州)
中华医学会消化病学分会 中华医学会肝病学分会 中华医学会内镜学分会
一、概 述
门静脉高压症是指出各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征，其最常见病因为各种原因所致的肝硬化。其基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、肝性脑病、食管胃静脉曲张出血等。其中食管胃静脉曲张出血病死率最高，是最常见的消化系
统急症之一。中华医学会消化病学分会、肝病学分会、内镜学分会及从事该项工作的外科和放射介入科专家，参照国内外有关资料，结合我国具体情况，就其基本概念、诊断治疗原则等，制定出我国肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识，旨在为临床诊断和治疗提供一个基本的规范。
本共识未包括或解决肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血诊治中的所有临床问题，只是为临床医师提供一个原则性意见和适合大多数患者的诊疗方案。同其他共识一样，本共识不是强制性标准，也不能代替防床医生师个人的判断。本共识只反映当前的最新研究成果与临床经验，今后将不断进行完善和更新。
本文中的推荐意见所依据的证据共分为5个类别和3个等级，分别以括号内罗马数字和大写英文字母表示(表1)。
表1 推荐意见的分类及分级
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项目 说明 |
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证据分类 I 有证据文持或大自数人认为该种治疗措施对患者有益或有效 II 依据现有证据或专家意见对某种治疗措施是否有益、有效尚不能达成一致 Iia 现有证据或专家们倾向于认为某种诊疗措施有益或有效 Iib 没有足够证据证明某种治疗有益或有效，或专家意见认为尚不能肯定 III 证据大多数专家倾向于认为某种诊疗措施无益、无效，甚至能有害 证据分级 A 多中心、随机的临床试验或荟萃分析 B 单中心的临床验证或非随机的研究结果 C 仅来自专家意见、病例分析或诊疗常规 |
二、基本概念
1．食管胃静脉曲张出血的治疗目的：①控制急性食管胃静脉曲张出血；②预防食管胃静脉曲张再次出血(一级预防)与再次出血(二级预防)；③改善肝脏功能储备。
2．食管胃静脉曲张出血与再出血：①食管胃静脉曲张出血的诊断：出血48h内进行食管胃十二指肠镜检查是诊断食管胃静脉曲张出血唯一可靠的方法(IIa，C)。内镜下可见曲张静脉活动性出血(渗血、喷血)、曲张静脉上有“血栓头”、虽未发现其他部位有出血病灶但存明显的静脉曲张(II a，C)。②提示食管胃静脉曲张出血未控制的征象：72h内出现以下表现之一者为继续出血。6h内输血4个单位以上，生命体征不稳定收缩压＜70mmHg(1mmH8＝0．133kPa)，心率＞100次／min或心率增加＞20次／min；间断呕血或便血，收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次／min，继续输血才能维持血红蛋白含量稳定；药物或内镜治疗后新鲜呕血，在没存输血的情况下，血红蛋白含量下降30g／L以上。②提示食管胃静脉曲张再出血的征象：出现以下表现之一者为再出血。出血控制后再次有活动性出血的表现(呕血或便血；收缩压降低20mmHg以上或心率增加＞20次／min；在没存输血的情况下血红蛋白含量下降30g/L以上)。早期再出血：出血控制后72h一6周内出现活动性出血。迟发性再出血：出血控制6周后出现活动性出血。
3．食管胃静脉曲张分级(型)：日本、欧美及我国有关食管静脉曲张的分级标准不同，本共识推荐我国的分型方法。
按食管静脉曲张形态及出血危险程度分轻、中、重3级(II a，C)。轻度(G1)：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，无红色征。中度(G2)：食管静脉曲张呈直线形或略有迂曲，有红色征或食管静脉曲张呈蛇形迂曲隆起但无红色征。重度(G3)；食管静腺曲张呈蛇形迂曲隆起立有红色征或食管静脉曲张呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)。
胃静脉曲张的分类主要根据其与食管静脉曲张的关系以及在胃内的定位。
食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices ,GOV)是食管静脉曲张的延伸，可分为3型。最常见的为l型(GOV1)静脉曲张，显示为连续的食管胃静脉曲张，沿胃小弯延伸至胃食管交界处以下2一5cm，这种静脉曲张较直，被认为是食管静脉的延伸，其处置方法与食管静脉曲张类似。2型(GOV2)静脉曲张沿胃底大弯延伸，超过胃食管结合部，通常更长、更迂曲或呈贲门部结节样隆起。3型(GOV3)静脉曲张既向小弯侧延伸，又向胃底延伸。
孤立的胃静脉曲张(IGV)不伴食管静脉曲张，分为2型.1型(IGVl)位于胃底，迂曲交织，呈串珠样、瘤样、结节样等。2型(IGV2)位于胃体、胃窦或幽门周围，此型十分罕见。出现IGVl型胃底静脉曲张时，需除外腹腔、脾静脉栓塞(II a，C)。
三、食管胃静脉曲张的自然史
食管胃静脉曲张及出血主要原因是门静脉高压。国外研究显示，肝脏功能储备及肝静脉压力梯度(HVPG)是决定食管胃静脉曲张出血的重要因素。HVPG正常伎为3—5mmHg。若HVPG＜10mmHg，肝硬化患者通常不发生静脉曲张。肝硬化伴食管胃静脉曲张患者的HVPG至少为10—12mmHg。若HVPG＜12mmHg，则可控制门静脉高压相关的并发症。因此，理论上长期用药持续降低门静脉压力，可降低门静脉高压相关并发症的发生率，但目前仍无理想的预防与治疗方法。
食管胃静脉曲张可见于约50％的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，约40％的child—Pugh A级患者和85％的c级患者发生静脉曲张。原发性胆汁性肝硬化(PBc)患者可在病程早期即发生静脉曲张及出血，甚至在没有明显肝硬化形成前即可发生。有报道认为，在肝脏组织学上有桥接纤维化的丙型肝炎患者个，16％有食管静脉曲张，没右静脉曲张的患者以每年8％的速度发展为静脉曲张。是否发生静脉曲张的最强预测因子为HVPG＞10mmHg。较小直径的曲张静脉以每年8％的速度发展为较大直径的曲张静脉。失代偿期肝硬化(Child—PughB／C级)、酒精性肝硬化和曲张静脉表面存在红色征与曲张静脉的直径增加相关。
静脉曲张出血的年发生率为5％一15％，较为重要的预测因子为曲张静脉的直径，其他预测因子包括失代偿期肝硬化和红色征。6周内的病死率可达20％左右.若出血24h内HVPG＞20mmHg，入院l周内早期再出血的高风险率或止血失败率为83％，1年病死率为64％。压力低于此数值者，相应事件的发生率仅为29％和20％。未治疗的患者后期再出血率约为60％，大部分发生在首次出血后的l一2年内。
曲张静脉壁张力是决定其是否破裂的主要因素。血管直径是决定血管壁张力的因素之一。相同血管内压力下，血管直径越大，管壁张力越大，越容易破裂。决定血管壁张力的另一因素为此张静脉内压力，后者与HVPG直接相关。HVl)G下降会导致曲张静脉壁张力降低，从而减少破裂出血的风险。一般认为，HVPG低于12mmHg者不会发生静脉曲张出血。HVPG较基绞值下降超过20％者，再出血风险亦会显著下降。HVPG降低至12mnlHg以下或较基线值下降至少20％者(“HVPG应答者”)，不仅静脉曲张出血复发的机会减少，发生腹水、肝性脑病和死亡的风险均会降低。
与食管静脉曲张相比，胃静脉曲张发生率可见于33.0％一72．4％的门静脉高压患者，据报道其2年的出血发生率约25％。出血的风险因素包括：胃静脉曲张程度、child—Pugh分级及红色征。
四、食管胃静脉曲张出血的一级预防
其目的是防止曲张静脉形成和进展、预防中一重度曲张静脉破裂出血，防止并发症的发生，提高生存率。
1．不同程度静脉曲张的预防措施：①不推荐无静脉曲张者使用非选择性β—受体阻滞剂预防出血（III，B)。建议无静脉物张的代偿期肝硬化患者每2—3年胃镜检查1次(I，C)。建议有轻度静脉曲张者每1—2年胃镜检查1次。建议失代偿期肝硬化患者每年检查1次(1，c)。多中心随机对照试验显示，非选择性β受体阻滞剂对无静脉曲张者并无益处，治疗组和安慰剂组发生静脉曲张或静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、进行肝移植、死亡的比例均差无统计学意义。治疗组严重不良反应发生率高于安慰剂组。②轻度静脉曲张者若出血风险较大(Child—Pugh B、C级或红色征阳性)，推荐使用非选择性P—受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血(II a，c)。出血风险不大时，使用非选择险β—受体阻滞剂的长期益处并未得到证实(III，B)。但需重视对原发病的治疗，如建议抗病毒和抗肝纤维化治疗等。对于轻度静脉曲张末使用β—受体阻滞剂者，应每1—2年复查胃镜。若有肝脏失代偿证据，应每年检测1次(1，c)。③对于肝硬化伴中、重度静脉曲张但从未出血者，若出血风险较大(child—P Mgh B、C级或红色征阳性)，推荐使用非选择性β—受体阻滞剂，或行内镜下套扎治疗，预防首次静脉曲张出血(1，A)。若出血风险不大(C川d—PuBh A级或红色征阴性)，推荐使用非选择性β—受体阻滞剂而不行内镜下治疗。对于那些有β—受体阻滞剂禁忌证或不能耐受者可考虑内镜下套扎治疗。有高危出血风险者也可进行内镜下硬化剂注射治疗(EIs)。
2．一级预防药物：①非选择性P—受体阻滞剂药物及使用方法：普荼洛尔起始剂量10mg，每日2次，渐增至最大耐受剂量；纳多洛尔起始剂量20mg，每日1次，渐增至最大耐受剂量，应长期使用。应答达标的标准：HVPG下降至12mmHg以下或较基线水平下降＞20％。若不能检测HVPG，则应使静息心率下降到基础心率的75％或静息心率达50一60
次／min。禁忌证：窦吐心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心功能衰竭、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性格尿病、外周血管病变、肝功能chil—Pugh C级、急性出血期。不良反应；头晕、乏力、呼吸困难、性功能障碍。②硝酸酯类药物及使用方法：分为短效(殆酸音油)和长效[二硝酸异山梨醇酯(从每日3次、每次10mg开始，逐渐增至80mg／d)、5—单硝酸异山梨醇酯(从每日2次、每次10mg开始，逐渐增至80mg/d]。不良反应主要有头晕、头痛、耳鸣、恶心、心动过速等。5—单硝酸异山梨醇酯与套扎治疗、普萘洛尔比较，在预防首次出血时虽死亡率无明显差异，但作用较弱，又不良反应较多，因此不推荐单独使用。③非选择性β—受体阻滞剂+硝酸酯类药物：不能减少单用普萘洛尔者的出血风险，且联合用药不良反应更多，因此不推荐常规使用，但对非选择性β—受体阻滞剂效果不佳者可加用硝酸酯类药物。④其他可降低门静脉压力的药物：包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、螺内酯等，但尚需大规模临床研究进一步验证其疗效。
3．病因治疗：引起肝硬化的病因包括病毒性肝炎、酒精性、胆汁淤积性、自身免疫性、遗传代谢及药物性肝病等，应重视对其病因的治疗。病毒是我国肝硬化的主要病原，抗病毒治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用，具体抗病毒方案参考相关指南。其他原因所致肝病也应针对病因进行治疗，以阻止肝硬化的进展，从而延续门静脉高压等并发症的出现。
五、控制活动性急性出血
(一)综合治疗
对中等量及大量出血的早期治疗措施主要是纠正低血容量性休克、止血、防止胃肠道出血相关并发症、监测生命体征和尿量。
1．恢复血容量：保持静脉通畅，以便快速补液输血。应尽早恢复血容量，根据出血程度确定扩容量及液体性质，以维持血流动力学稳定并使血红蛋白水平维持在80g/L以上(I，B)。需要强调的是，血容量的恢复要谨慎，过度输血或输液可能导致继续或重新出血。避免仅用氯化钠溶液补足液体，以免加重或加速腹水或其他血管外液体的蓄积。必要时应及时补充血浆、血小板等。血容量充足的指征；①收缩压90一120mmHg；②脉搏＜100次／min；③尿量＞40m1／h、血Na+＜140mmol/L④神志清楚或好转、无明显脱水貌。
2．应用降低门静脉压力药物和其他药物：药物治疗是静脉曲张出血的首选治疗手段(1，B)，β—受体阻滞剂在急性出血期时不宜使用。①血管加压素及其类似物联用或不联用硝酸酯类药物：包括垂体后叶素、血管加压素、特利加压素等。静脉使用血管加压素的疗效已在一些临床试验中得到证实。它可明显控制曲张静脉出血，但死亡率未获降低，且不良反应较多(如：心脏及外周器官缺血、心律不齐、高血压、肠缺血)。加用硝酸酯类药物可改善其安全性及有效性，但联合用药的不良反应高于特利加压素、生长抑素及类似物。因此为减少不良反应，静脉持续使用最高剂量血管加压素的时间不应超过24h。垂体后叶素用法同血管加压素，0.2~0.4u／min连续静脉泵入，最高可加至o．8U／min；常联合静脉输入硝酸酯类药物，并保证收缩压大于90mmHg。特别加压素是合成的血管加压素类似物，可持久有效地降低HvPG、减少门静脉血流量，又对全身血流动力学影响较小。特利加压素的推荐起始剂量为每4小时2mg，出血停止后可改为每日2次、每次1mg。一般维持5d，以预防早期再出血。②生长抑素及其类似物(I，A)：这类药物包括十四肽生长抑素、八肽生长抑素类似物、伐普欣(vaprcotidE)等。十四肽生长抑素是人工合成的环状l 4氨基酸肽，能显著改善出血控制率，但死亡率未获改善。疗效和死亡率与血管加压素大致相同，但不良反应更少、更轻微。与血管加压素不同，生长抑素与硝酸甘油联用不但不能加强疗效，反而会带来更多不良反应。此外，生长抑素可有效预防内镜治疗后的HvPG升高，从而提高内镜治疗的成功率。使用方法为：首剂负荷量250ug快速静脉内滴注后，持续进行250ug／h静脉滴注。奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素类似物，它保留了生长抑素的大多数效应，且半衰期更长。荟萃分析及对照研究显示，奥曲肽是控制急性出血安全有效的药物，其用法通常为：起始静脉滴注50ug、之后50ug／h静脉滴注，首次控制出血率为85％一90％，无明显不良反应，使用5d或更长时间。伐普肽是新近人工合成的生长抑素类似物，用法为起始剂量50ug，之后50ug/h静脉滴注(国内尚未上市)。③H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂：H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂能提高胃内pH值，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，临床常用。④抗生素的应用：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染。荟萃分析表明，抗生素可通过减少再出血及感染提高存活率。因此，肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗生素，可使用哇诺酮类抗生素，对喹诺酮类耐药者也可使用头孢类抗生素(I，B)。
3．气囊压迫止血(I，B)：气囊压迫可使出血得到有效控制，但出血复发率高。当前只用于药物治疗无效的病例或作为内镜下治疗前的过渡疗法，以获得内镜止血的时机。 目前已很少应用单气囊止血。应注意其并发症，包括吸入性肺炎、气管阻塞等，严重者可致死亡。进行气囊压迫时，应根据病情8—24h放气1次，拔管时机应在血止后24h，一般先放气观察24h若仍无出血即可拔管。
4．并发症的预防和处理：主要并发症包括吸入性肺炎、肝性脑病、感染、低氧血症和电解质紊乱等，这些往往会导致肝功能的进一步损害并成为最终的死亡原因。
(二)内镜下治疗措施
内镜治疗的目的是控制急性食管静脉曲张出血，并尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术、硬化剂或组织黏合剂(氰基丙烯酸盐)注射治疗(1，A)。药物联合内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的主要方法之一，可提高止血成功率。
1．套扎治疗：①适应证：急性食管静脉曲张出血；外科手术后食管静脉曲张再发；中重度食管静脉曲张虽无出血史但存在出血危险倾向(一级预防)；既往有食管静脉曲张破裂出血史(二级预防)。②禁忌证：有上消化道内镜检查禁忌证；出血性休克未纠正；肝性脑病≥II期；过于粗大或细小的静脉曲张。③疗程：首次套扎间隔10一14d可行第2次套扎，直至静脉曲张消失或基本消失。建议疗程结束后1个月复查胃镜，然后每隔3个月复查第2、3次胃镜，以后每6—12个月进行胃镜检查，如有复发则在必要时行追加治疗。④术后处理：术后一般禁食24h，观察有无并发症【如术中出血(曲张静脉套勒割裂出血)、皮圈脱落(早期再发出血)、发热及局部哽噎感等】。
2．硬化治疗：①适应证：同套扎治疗。对于不适合套扎治疗的食管静脉张者，也可考虑应用EIs。②禁忌证：有上消化道内镜检查禁忌证；出血性休克未纠正；肝性脑病＞II期；伴有严重肝肾功能障碍、大量腹水或出血抢救时应根据医生经验及医院情况而定。②疗程：第1次硬化治疗后，再行第2、3次硬化治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。每次硬化治疗间隔时间约1周。第1疗程一般需3—5次硬化治疗。建议疗程结束后1个月复查胃镜，每隔3个月复查第2、3次胃镜，6—12个月后再次复查胃镜。发现静脉再生必要时行追加治疗。④术后处理：禁食6—8h后可进流质饮食；注意休息；适当应用抗生紊预防感染；酌情应用降门静脉压力药物；严密观察出血、穿孔、发热、败血症及异位栓塞等并发症征象。由于胃曲张静脉直径较大，出血速度轻快，硬化剂不能很好地闭塞血管，因此胃静脉曲张较少应用硬化治疗。但在下列情况下可以胃静脉曲张硬化治疗作为临时止血措施：急诊上消化进出血行胃镜检查见胃静脉喷射状出血；胃曲张静脉有血囊、纤维素样渗出或其附近有糜烂或溃疡。
3．组织黏合剂治疗：①适应证：急性胃静脉曲张出血；胃静脉曲张有红色征或表面糜烂且有出血史(二级预防)。②方法：三明治夹心法。总量根据胃曲张静脉的大小进行估计，最好一次将曲张静脉闭塞。1周、1个月、3个月及6个月时复查胃镜。可重复治疗直至胃静脉闭塞。③术后处理：同硬化治疗，给予抗生素治疗5—7d，注意酌情应用抑酸药。组织黏合剂疗法有效而经济，但组织黏合剂治疗后可发生排放出血、败血症和异位栓塞等并发症，且有一定的操作难度及风险。
套扎治疗、硬化治疗和组织黏合剂注射治疗均是治疗食管胃静脉曲张出血的一线疗法，但临床研究证明，其控制效果与生长抑素及其类似物相似，因此在活动性食管胃静脉曲张出血时，应首选药物治疗或药物联合内镜厂治疗。有研究显示．联用套扎和硬化治疗有一定的优势，并发症较少、根除率较高、再出血率较低。
选用何种内镜治疗方法应结合医院具体条件、医生经验和患者病情综合考虑。硬化和套扎疗法以其安全有效、并发症少成为食管静脉曲张的一线疗法。对于胃底静脉曲张出血患者，有条件时建议使用组织黏合剂进行内镜下闭塞治疗，在某些情况下也可使用内镜下套扎治疗(1，B)。对不能控制的胃底静脉曲张出血，介入治疗或外科手术亦是有效的抢救措施(1，B)。
(三)介入治疗
1．经颈静脉肝内，；一体静脉支架分流术(TIPs)：能在短期内明显降低门静脉压，因此推荐用于治疗门静脉高压和食管胃静脉曲张破裂出血(I，c)：与外科门一体分流术相比，TIPs具有创伤小、成功率高、降低门静脉压力效果可靠、可控制分流道直径、能同时行断流术(栓塞静脉曲张)、并发症少等优点。TIPs对急诊静脉曲张破裂出血的即刻止血成功率可达90％一99％。但其中远期(≥1年)疗效尚不十分满意。影响疗效的主要因素是木后分流道狭窄或闭塞，主要发生在术后6一12个月。①适应证：食管、胃底静脉曲张破裂大出血保守治疗(药物、内镜下治疗等)效果不佳；外科手术后再发静脉曲张破裂出血；终末期肝病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出血等待处理。存争议的适应证：肝功能child—Ngh c级，尤其是血清胆红素、肌酐和凝血酶原国际标准化比值高于正常值上限者，除非急诊止血需要，不宜行TIPs；门静脉高压性胃病，经保守治疗无效者等。②禁忌证：救治急诊静脉曲张破裂大出血时TIPS无绝对禁忌证。但在下列情况下应持谨慎态度：重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能严重障碍者；难以纠正的凝血功能异常；未能控制的感染性疾病，尤其存在胆系感染者；肺动脉高压存在右心功能衰竭者；顽固性肝吐脑病；多囊肝或多发性肝囊肿(容易导致漫腔内出血)肝癌合并重度静脉曲张；门静脉海绵样变性。
2．其他介入疗法：经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术(BORTO)、脾动脉栓塞术、经皮经肝曲张静脉栓塞术(PTvE)等。
(四)外科手术治疗肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血
尽管有以上多种治疗措施，仍存约20％的患者出血不能控制或出血一度停止后24h内复发出血。HVPG＞20mmHg(出血24h内测是)但chile Pugh A级者行急诊分流手术方可能可挽救患者生命child—Pugh B级者多考虑实施急诊断流手术；child—Pugh c级者决定手术应极为慎重(死亡率＞50％)。外科分流手术在降低再出血率方面非常有效，但可增加肝性脑病风险，且与内镜及药物治疗相比并末改善生存率。肝移植是可考虑的理想选择。
表2 不同治疗措施对门静脉血流动力的影响
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治疗（措施） 门静脉血流 门静脉阻力 门静脉压力 |
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血管收缩药(β受体阻滞剂) ↓↓ ↑ ↓ 血管扩张剂(亚硝酸盐) ↓ ↓ ↓ 内镜下套扎或硬化疗法 — — — 经颈静脉肝内门一体静脉支架分流术 ↓ ↓↓↓ ↓↓↓ |
六、二级预防
急性静脉曲张出血停止后，患者再次发生出血和死亡的风险很大。对于未经预防治疗的患者，1—2年内平均出血复发率为60％，死亡率可达33％。二级预防(预防再出血)非常重要。对于未接受一级预防者，建议使用非选择β—受体阻滞剂、套扎治疗、硬化治疗或药物与内镜联用(I，A)。对于已接受非选择性P—受体阻滞剂进行一级预防者，二级预防建议加行套扎和逐化治疗(1，A)。 一般二级预防在首次静脉曲张出血1周后开始进行。
(一)药物预防
1．非选择性β—受体阻滞剂：非选择性β受体阻滞剂可减少再出血、提高生存率。非选择性β—受体阻滞剂联合套扎治疗疗效优于单纯套扎治疗。对于肝硬化child—Pugh A和B级患者，如果对普萘洛尔的反应性差或基础心率低，可联合应用血管扩张药(如：硝苯毗啶、5—单硝酸异山梨醇等)，但仍需更多临床循证医学依据。对于child—Pugh c级患者，普荼洛尔可因减少肝动脉及门静脉血流而加重肝功能损害。
2．其他药物：近期报道长效生长抑素类似物可有效降低HVPG，可试用于二级预防。由于部分肝硬化门静脉高压患者因各种原因对单一降门静脉压力药物无反应，故需选择联合用药。肝硬化门静脉高压症治疗药物的选择见表3。
表3 肝硬化门静脉高压症治疗药物的选择
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类别 推荐药物及方法 |
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急性出血 一线药物：生长抑素或其类似物 血管加压素/垂体后叶素+硝酸甘油／酚妥拉明 预防初次出血 一线药物：普萘洛尔 普萘洛尔+5-单硝异山梨醇/螺内酯／硝苯毗啶 预防再次出血 一线药物：普萘洛尔 普萘洛尔+5—单硝异山梨醇／螺内酯／硝苯毗啶 长效生长抑素类似物、血管紧张素受体拮抗剂值得研究 |
(二)内镜治疗
二级预防内镜治疗的目的是根除静脉曲张。曲张静脉根除者5年生存率明显高于未根除者。对于急诊采用内镜治疗的食管胃静脉曲张出血者，应连续治疗至食管静脉曲张消除或基本消除，可加用非选择性β—受体阻捞剂以提高疗效。对于食管胃静脉曲张出血时采用药物和双囊三腔管压迫止血者，可在1周内进行内镜治疗。联用非选择性β-阻滞剂和套扎治疗是静脉曲张破裂出血二级预防的最佳选择。药物联合内镜治疗较单一内镜治疗效呆更好，但
要求患者定期复查胃镜以减少再发出血、延长生存期。
(三)介入治疗
1、TIPs预防复发出血6个月内的有效率为85％一90％，1年内70％一85％，2年内45％一70％。美国一组多中心双盲对照研究结果表明，TIPS术后1—2年(平均18个月)复发出血率低于内镜治疗，但肝性脑病发生率较高、总体生存率未获改善G。TIPs可用于内镜及药物治疗失败者或作为肝移植前的过渡。近年聚四氟乙烯(PTFE)被覆膜支架广泛应用于临床，明显降低TIFs术后再狭窄及血栓形成率，可提高远期效果，但需进一步临床对照研究证实其疗效。TIPS在child—Pugh A、B级药物治疗或内镜治疗无效复发出血再出血率、肝性脑病发生率和死亡率方面与远端脾肾分流术基本相同。
PTVE是否可作为预防食管胃静脉曲张破裂出血的措施，目前尚无循证医学证据。对于破裂风险很高的重度胃底静脉曲张者，若急救条件有限，且不考虑其他治疗措施对，可考虑行PTVE。
BORTO是一种比较有效的介入技术，对肝功能影响小、术后无肝性脑病并发症、损伤较小，技术成功率60％一90％，临床有效率50％一80％。 日本学者报道较多，我国尚无大宗病例报道。
脾动脉栓塞术是一种安全有效的介入诊疗技术，临床用于无急诊手术指征的脾脏损伤、门静脉高压症等多种疾病的治疗。
(四)外科手术
随着药物发展和内镜治疗技术的进步，肝硬化门静脉高压症外科手术治疗例数明显减少：外科手术指征：反复出血内科治疗无效、全身情况能耐受手术的child -PughA级患者。分流手术在降低昔次出血风险方面非常有效，但肝性脑病发生率显著上升，死亡率由此增加。 因此，各种分流手术(包括TIPS)不适合作为预防首次出血的措施。当患者肝功能属child—Pugh A或B级又伴中、重度静脉曲张时，为预防可能发生的出血，可实施门一奇静脉断流手术(包括牌切除术)。
(五)肝脏移植
理论上肝脏移植是治疗终末期肝病最有效的方法。目前我国已有关于肝脏移植技术的准入、适应证及管理方面的法规，应参照执行。
七、问题与展望
近十年来，肝硬化门静脉高压症的临床与基础研究取得了很大进步，临床预防与治疗效果也有了很大提高。但迄今肝硬化的病理生理及细胞分子生物学机制尚不十分清楚，对于肝硬化门静脉高压症仍无理想的根治方法。
HVPG是预测肝硬化门静脉高压症是否发生相关并发症及评价降门静脉压药物效果的可靠指标，但因有一定创伤性而不易被患者接受。因此，目前临床上亟须可准确监测门静脉压力的无创性手段。2007年欧洲肝脏病年会(EASL)有专家报道，采用超声设备Fibroscan测定肝胜硬度(LS)可反映HVPG，值得进一步研究。
对于食管胃静脉曲张的各种预防和治疗方法，国内目前尚缺乏大样本随机对照研究和系统的长期随访资料。放应加强各学科间的合作与交流，规范食管胃静称曲张的一级、二级预防及急性出血的治疗流程。建议国内相关学科和专业的专家对肝硬化门静脉高压症这一临床难题进行联合攻关．期望5一10年后取得符合我国实际情况的可靠资料及数据，以提高临床疗效。
3、美国肝病研究学会最新推荐的慢性乙型肝炎诊治指南
徐因先，巫各明，骆成榆
全世界估计有3．5亿人口感染乙型肝炎病毒(HBv)，在美国约有125万HBV感染者。乙型肝炎携带者是发展为肝硬化和肝细胞疤的危险因素。慢性HBV感染的自然史是有差异的，慢性HBV感染者需要长期监测并决定是否或何时需要抗病毒治疗干预，且观察预后。本指南是由美国肝病研究学会实践指导委员会主持和批准的，最初在Hepatology，2001，34：1225一1241发表。慢性乙型肝炎的治疗，最近进展较缓慢。最新指导的完整版本，包括近期发表的文献观点，可在美国肝病研究学会网站找到。下述是慢性乙型肝炎治疗的最新概括。本推荐的分级证据：I级(随机对照临床试验)；II—1级(有对照但非随机临床试验)；II—2级(队列或病例对照分析研究)：II—3级(不同时间的病例系列分析，结果明显的非对照试验)：III级(受人尊敬的权威观点，描述性的流行病学研究)。
一、慢性乙型肝炎治疗的近期文献概括
1．拉米夫定 拉米夫定在儿童中应用已得到认可：在286例2一17岁儿童随机对照试验中，给予拉米夫定(每天3mg/L，最大剂量l00mg／d)或安慰剂。观察到乙型肝炎e抗原(HBcAg)血情转换在儿童拉米夫定治疗组为22％，安慰对照组为13％(P＝0.06)：而HBcAg消失两组分别为26％和15％(P＝0.03)。HBeAg血清转换率在丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高者较高。经拉米夫定治疗1年的儿童发现耐药突变为19％。
HBeAg血清转换持久性：在拉米夫定治疗期间经历HBeAg血清转换的病人中，停用拉米夫定治疗后持续应答率从38％增加到77％。3年累计复发从36％到54%不等。复发发生最多见于停药后1年、
拉米夫定耐药：拉米夫定治疗期发生的耐药危险在增加。一项亚洲研究中，基因型耐药从1年14％增加到治疗后2年、3年、4年和5年分别为38％、49％、66％和69％。长期随访研究显示，在拉米夫定耐药突变病人中随着治疗延长，治疗初始期的益处消失增加。在另一项拉米夫定研究，63例治疗前和治疗后3a肝活检对照试验。没有拉米夫定耐药突变病人中，坏死炎症积分改善77％，恶化5％；但在拉米夫定耐药突变病人中，坏死炎症积分改善为45％，恶化14％。
在确定拉米夫定耐药病人中，选择包括：只要对病人有益，继续维持拉米夫定治疗(基于防床评估、ALT和HBv DNA水平)，中止治疗和监测肝炎复发(Hare)，或更换其他抗病毒药物如阿德福韦，此药在抑制拉米夫定耐药的HBv是有效的。从最新亚洲两项报告中提示：发生拉米夫定耐药突变而终止治疗与继续接受拉米夫定病人对照中，肝炎复发的频率增加或
失代偿没有关联。由此，对没存肝硬化的免疫适合的病人停用拉米夫定是可选择的，只要他们处在严密观察下；但在有肝硬化基础或有免疫抑制的病人应在停用拉米夫定之前更换阿德福韦。
2．阿德福韦酯 阿德福韦酯是一种口服生物利用的阿德福韦前体，是一种抑制HBV逆转录酶和DNA多聚酶活性的单磷酸腺苷的核苷类似物。阿德福韦已显示不仅抑制HBv野毒株，又可抑制耐拉米夫定一HBv突变株。
H beAg—阳性病人：在一项515例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人随机试验中，给予阿德福韦30mg／d或10mg／d治疗剂量或安慰剂治疗，疗程共48周：接受阿德福韦治疗者，无论组织学反应、HBeAB阴转、ALT水平恢复正常，还是HBV DNA下降与接受安慰剂对照，有显著性差异(均P＜0.001)。HBeAg血清转化率阿德福韦治疗为12％，而安慰剂仅为6％。
H bcAg—阴性病人：一项184例HBcAg阴性的慢性乙型肝炎病人随机试验中，给予阿德福韦10mg／d或安慰剂治疗共48周。试验观察到在治疗组中组织学应答、ALT水平复常和HBv DNA(PCR法)阴转率都有极显著性差异(均P＜0.001)。 临床试验2a中，连续96周治疗病人中血清HBV DNA阴转率从48周的48％增加到到96周的51％；而48周后停药
者血清HHV DNA阴转率从48周的59％减少到96周的3％。
拉米夫定耐药病人：一项包括128例失代偿期肝硬化病人和196例肝移植后复发的乙型肝炎病人，伴有拉米夫定耐药，加用阿德福韦研究。整个治疗过程中，血清HBV DNA维持下降3—4 log10，并伴有病毒学应答、ALT水下稳定或下降和Child—Pugh积分下降。在另一项58例拉米夫定耐药的代偿性慢性乙型肝炎研究中，发现单用阿德福韦抑制拉米夫定耐
药的HBV复制与阿德福韦和拉米夫定联合治疗具有相同的疗效。
安全性：阿德福韦在儿童中没有评估。接受阿德福韦30mg／d治疗1年的病人，8％发现肾毒性(连续两次血清肌酐高于基础值)；而接受阿德福韦l0mg／d治疗1年的代偿性肝病病人，没有发现肾毒性。但有报道代偿性肝病病人阿德福韦10mg／d，治疗2年肾毒性为2．5％；肝移植者为12％和失代偿性肝硬化病人为28％。
剂量：肾功能正常的成人阿德福韦推荐剂量口服10mg／d。肾功能不全病人剂量应逐渐增加。阿德福韦治疗最合适的疗程尚不清楚。阿德福韦治疗后HBeAg血清转化持续性资料目前还没有查到。初步资料揭示，HBeAg阴性慢性肝炎病人需要长期治疗，而阿德福韦治疗1年停药后多数病人易复发。基于拉米夫定经验，应考虑已出现HBeAg血清转化的治疗中的病人，给予再继续治疗3—6个月(两次HBeAa血清转化检查至少间隔2个月)，以减少治疗后复发。对拉米夫定耐药突变者，特别是失代偿期肝硬化病人和乙型肝炎肝移植后复发者，长疗程治疗也是需要的。
阿德福韦耐药性：阿德福韦主要优点是治疗1年后很少发生耐药性，但有报道在79例HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗2年后出现2例耐药突变，YMDD下游的天冬酰胺突变为苏氨酸(rtN236T)。在vitro研究中证实是由阿德福韦所致，而这种突变株对拉米夫定和恩替卡韦敏感。
二、接受免疫抑制剂、细胞毒药物治疗的乙型肝炎携带者进行预防性抗病毒治疗
已有报道在乙型肝炎病毒携带者进行免疫抑制剂或癌肿化疗，尤其是接受皮质类固醇治疗，20％一50％会引起HBv复制激发的乙型肝炎复发和少见失代偿性肝炎。有报告拉米夫定能减少肝炎复发的频率和严重度，并提高生存率。
三、慢性HBv感染病人进行监测的推荐意见
1．HBeAg阳性伴ALT水平升高的代偿期肝病病人，应在治疗前3—6个月观察是否从HBeAg变为HBe抗体的自发性血清转化(III级证据)。
2．符合慢性乙型肝炎诊断标准病人(血清HBv DNA＞105拷贝／mL，且氨基转移酶持续或间断升高)应进行肝活检进一步评估(III级证据)
3．非活动乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者应每6—12个月进行肝生化功能检测，因肝脏疾病静止多年仍存重新活动的可能(III级证据)。
四、慢性乙型肝炎治疗的推荐意见
哪些病人需要治疗或使用什么药物治疗，见表1和表2。慢性乙型肝炎目前治疗只有有限的长期疗效。因此，在开始治疗前需要仔细权衡病人的年龄、肝病的严重险、可能的应答、潜在不良反应和并发症。除禁忌证或以前对特殊治疗无应答外，无论α—干扰素、拉米夫定或阿德福韦都可以用于代偿期肝病病人初始治疗α—干扰素优点包括有限的疗程、较持久的应答和没有耐药突变α—干扰素的缺点是价格高和副作用。拉米夫定更加经济(如仅给予1年)，且病人依从性好，但应答的持久性短。长期治疗伴随着药物耐药突变的出现增加了风险，同时初期益处消失，一部分病人会导致病情恶化。阿德福韦主要优点包括对拉米夫定耐药突变株有效，治疗初期很低的耐药性。阿德福弗的费用显著高于拉米夫定；应答的持久性、长期使用的安全性和药物的耐药风险已明确。上述3种药物作为一线治疗药物已得到FDA批准。选择哪一种抗病毒制剂用于第一线治疗，不仅应考虑长期治疗的安全性和疗效，也要重视药物的价格、试验的检测、临床随访和供应因素。
表1 3种被批准用于治疗慢性乙型肝炎药物的比较
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α-干扰素 拉米夫定 阿德福韦 |
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指证 HbeAg+ALT正常 无指征 无指征 无指征 HbeAg+的慢性肝炎 有指征 有指征 有指征 HbeAg—的慢性肝炎 有指征 有指征 有指征 疗程 HbeAg+的慢性肝炎 4~6个月 ≥1a ≥1a HbeAg—的慢性肝炎 1a ＞1a 1a 给药途径 皮下注射 口服 口服 副作用 多 罕见 肾毒性 耐药性 __ 1a20% 1a无 5a70% 2a3% 费用 高 低 中 |
表2 慢性乙型肝炎治疗的推荐意见
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HBeAg HBV DNA ALT 治疗措施 |
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十 十 ≤2ULN 现有治疗疗效低，观察，ALT升高时考虑用药 α-干扰素、拉米夫定或阿德福韦初始治疗都可选用，治 疗终点为出现HbeAg 至anti-Hbe的血清转化。疗程： 十 十 ＞2ULN α-干扰素为16周：拉米夫定至少1年，出现HBeAg血清转化后继续3—6个月；阿德福韦至少1年。对 α-干扰素无应答或有禁忌证者改用拉米夫定或阿德福韦，对拉米夫定耐药者换用阿德福韦。 α-干扰素、拉米夫定或阿德福韦作为初始治疗都可使 用。因为需要长期治疗，选择α-干扰素或阿德福好。 — 十 ＞2ULN 治疗终点：ALT保持正常，HBv DNA阴性(PCRS)。 疗程:α-干扰素1年,拉米夫定＞1年，阿德福韦＞1年。 对α—干扰素无应答或有禁忌者改用拉米夫定或阿德 福韦；对拉米夫定耐药者换阿德福韦。 — — ≤2ULN 无需治疗。 ± 十 肝硬化 代偿期：拉米夫定或阿德福韦。失代偿期：拉米夫定或阿德福韦。并建议肝移植；α-干扰素禁忌 ± — 肝硬化 代偿期：观察；失代偿期：建议肝移植 |
1．HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人 ①ALT大于正常值2倍或肝活检提示中／重度肝炎，这些病人应考虑给予抗病毒治疗。代偿期肝病病人治疗应延缓3—6个月，以观察是否发生自发性HBeAs血清转化。治疗可能导致病毒学、生化和组织学反应(I级证据)和改善临床结果(II—3级证据) α—干扰素、拉米夫定或阿德福韦3种药物初始治疗都可选用，具有相同疗效。②ALT持续正常或轻微升高(＜正常值2倍)，这些病人不予立即行抗病毒治疗(I级证据)。对AT水平波动和轻微升高病人可考虑肝活检，如有中／重度坏死炎症可进行抗病毒治疗。③ALT大于正常值2倍的儿童病人，如ALT在这一水平持续6个月以上，应考虑进行抗病毒治疗(1级证据)。α—干扰素和拉米夫定已被批准用于治疗儿童慢性乙型肝炎病人。
2.HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人(血清HBV DNA＞105拷贝／mL，ALT升高＞正常值2倍或肝活检提示中／重度肝炎)应考虑进行抗病毒治疗(I级证据)。初始治疗可给予α—干扰素、拉米夫定或阿德福韦(阿德福韦1级证据, α—干扰素、拉米夫定II—1级证据)。考虑需要长期治疗，使用α—干扰素或阿德福韦更好。
3．对以往α—干扰素治疗无效的病人，如符合上述标准可重新给予拉米夫定或阿德福韦治疗(I级证据)。
4．拉米夫定治疗期间发生感染突破的病人，如肝病的恶化、肝硬化失代偿或肝移植后乙型肝炎复发或同时需要免疫抑制剂治疗，应给予阿德福韦治疗(II—2级证据)。
5．代偿期肝硬化病人最好使用拉米夫定或阿德福韦，因与α—干扰素相关的肝炎活动会引起肝炎失代偿的危险。
6．失代偿肝硬化病人应考虑行拉米夫定治疗(II—3级证据)。尽管阿德福韦对这类病人作为首选用药还没有评价，但其仍可成为拉米夫定的替代药物。如使用阿德福韦，应每l一3个月检测血液尿素氮和肌酐以严密观察肾功能。治疗方案应与移植中心探讨。α—干扰素禁用于失代偿肝硬化病人(II—3级证据)。
7．对非活动性乙型肝炎的携带者，抗病毒治疗没有指任.
五、治疗剂量的推荐
1. α—干扰素采用皮下注射 ①α—干扰素成人推荐剂量为每天5MU或3次／周10MU(I级证据)。②儿童推荐剂量为3次／周6MU，最大剂量为10MU(1级证据)。③HbeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程为16周(I级证据)。④HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程为12个月(II—3级证据)。
2．拉米夫定采用口服 ①肾功能正常且没有HIv共同感染的成人，拉米夫定推荐剂量为每天100mg(I级证据)。②儿童推荐剂量为3mg／(kg·d)，最大剂量为每天loomg(I级证据)。③HbeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程至少1年(1级证据)。 已出现HBeAg血清转化病人在确定血请转化后(两次间隔至少2个月)继续维持治疗3—6个月，以减少治疗后复发。没出现HBeAg血清转化的病人应继续治疗。由于拉米夫定耐药突变引起的感染突破，只要药物对病人有益(基于临床评估、ALT水平和HBV I)NA水平)治疗就可继续进行。④HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程长于1年，但最适疗程尚未确定(II—3级证据)。⑤同时感染HIV病人拉米夫定推荐剂量为150mg，2次／d，并合用其他抗逆转录病毒药物(1级证据)。
3．阿德福韦采用口服 ①肾功能正常的成人阿德福韦推荐剂量为每天10mg(1级证据)。②HBcAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程至少1年。长疗程治疗的益处与风险比较尚未清楚(I级证据)。③HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐疗程长于1年，较长的治疗疗程对维持应答可能是需要的，但最适疗程和长疗程治疗的益处与风险比较尚未确定(1级证据)。④对拉米夫定耐药突变病人的推荐疗程尚未确定。失代偿期肝硬化或同种异体移植感染病人尤其需要长期治疗。代偿期肝病病人换用阿德福韦后并继续使用拉米夫定未显示任何优点，但两药在换用时需要重叠2—3个月，以减少换药时发生肝炎活动的风险(III级证据)。
六、接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的乙型肝炎携带者预防性抗病毒的推荐
1．HBV感染的高危人群，在开始化疗或免疫抑制剂治疗前应进行HBsAg检测(III级证据)。
2．HBV携带者在进行癌肿化疗或一定时期免疫抑制剂治疗开始时，推荐拉米夫定作为预防性抗病毒治疗。抗病毒治疗维持至化疗或免疫抑制剂治疗结束后6个月(III级证据)。
4．慢性乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 联合制定
2005年12月10日
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次。文中以括号内斜体罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，
本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hEFadnavNd3e)，基因组长约3．2kb，为部分双链环状DNA。HBv侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去农壳，部分双链环状HBv DNA进入肝细施核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链个的裂碟区，形成共价闭合环状nNA(cccDNA)，然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶H的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3．认b的mRNA合右HBV DNA序列上全部遗传信乞，称为前基因纽RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在IIBv逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBv DNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBv，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成ccclDNA并继续复制。cccDNA半寿(衰)期长，很难从体内彻底清除。
HBv含4个部分重叠的开放读码框(ORF)，即前S／S区、前C化区、P区和X区.前S／S区编码大(前S1、前S2及s)、个(前S2及S)、小(S)3种包膜蛋白；前c／t：区编码HBeAg及HBcAg山区编码聚合酶；x区编码X蛋白。
前c区和基本核心启动子(BcP)的变异可产生HBeAg阴性交异株G前c区最常见的变异G1896A点突变，形成终止密码子(TAG)，不表达HBcAR。BCP区最常见的变异是A1762TfGl764A联合点突变．选择性地抑制前C mRXA的转录，降低HHcAg合成。
P基因变异主要见于POL/RT基因片段(349—692aa，即rtl~rt344)。在分米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸(YMDD)变异，即由YMDD变异为 YIDD(rtM204I)或 YVDU(rtM204V)，并常伴存门L180M变异，又受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染(occult HBV infection)，表现为血清HBsAg阴性，但仍可存HBV低水平复制(血清HBV DNA常＜10拷贝／m1).
根据HBV全基因序列差异≥8％或s区基因序列差异≥4％，目前HBV分为A—H 8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于c基因型；A和D基因型又高于B和c基因型。基因型是否影响核苷(酸)类似物的疗效尚未确定。
HBV易发生变异。在HBv感染者体内，常形成以一优势抹为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)，其确切的临床意义有待进一步证实。
HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等也有较好的灭活效果。
二、流行病学
HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBv感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBv，其中3．5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。
我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9．09％。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsA8阳性率分别为4．51％和9．51％。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayzv3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为c型和
B型。
HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播，围生(产)期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBv阳性母亲的血液和体液传播(I)。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术(II—2)，以及静脉内滥用毒品等(I)。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(III)。与HBv阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBv的危险性明显增高(I).由于对献血员实施严格的HBSAg筛查，经输血或血液制品引起的HBv感染已较少发生。
日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播末被证实。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBv感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90％和25%~30％将发展成慢性感染（I）。其HBV感染的自然史一般可分为3个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期。免疫耐受期的特点是HBv复制活跃，血清HBsAg和HbeAg阳性，1HBV DNA滴度较高(＞l05拷贝／m1)，血清丙氨跟氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度＞105拷贝／ml，但一般低于免疫耐受期，ALT／天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗一HBc阳性，HBv DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。
在青少年和成人期感染HBv者中，仅5％一lo％发展成慢性，一般无免疫耐受期.早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBv者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前c或c
区启动子变异，HBv再度活动，但HBcAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5和10年后发展为非活动或低(非)复制期的比例分别为50％和70％(II—3，II—2)。在我国和亚太地区对非活动或低(非)复制期慢性HBv感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。对一项684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，没性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估汁年发生率为2．1％。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1—18．4年)随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23％和4．4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HcV、HDv或HIV感染等(I)。 HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者(II—2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3％，5年累计发生率约16%(I)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%一2％、14％一20％和70％一86％。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等(II—2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且HBv DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高。(I，II—3)。
HBV感染是HCC的重要相关因素，HBsAg和HBeAg均阳险者的Hcc发生率显著高于单纯HBsAg阳性者(II—2)。肝硬化患者发生Hcc的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCv或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBv DNA持续高水平〔≥105拷贝／m1)等(I)。在6岁以前受感染的人群中，约25％在成年时将发展成肝硬化和Hcc(II—2)。但有少部分与HBv感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HcC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要(II—3)。
四、预防
(一)乙型肝炎疫苗预防
接种乙型肝炎疫苗是预防HBv感染的最有效方法。我国卫生部于1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗．但疫苗及其接种费用需由家长支付；自2002年起正式纳入计划免疫，对所打新生儿史费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自2005年6月1日起改为全部免费。
乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经肯接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或专多个性伴侣和静脉内注射毒品者等).乙肝炎疫苗全程接种共3针，按照o、1、6个月程序，即接种第l针疫苗
后，隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h内接种。新生儿的接种部位为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌今郎肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87．8％(II—3)。
对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h内，剂量应＞100IU，同时在不同部位接科10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果(II-3).也可在出生后12h内先注射一针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10g重组酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10ug重组酵母或20ug CHO乙型肝炎疫苗)。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(III)。
对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5ug重组酵母或l 0ugCHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5ug重组酵母或10ugCHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20ug重组酵母或20ugCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对3针免疫程序天应答者可再接种3针，并于第2
次接种3针乙型肝炎疫苗后1—2个月检测血清中抗—HBs。
接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗—HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗—HBs监测，如抗—HBs＜l0 mIU／ml，可给予加强免疫(III)。
(二)传播途径预防
大力推广安全注射(包括针刺的针具)，对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防的原则，在接触患者的血液、体液及分泌物时，均应戴手套，严格防止医源性传播。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确约性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗；对有多个性伴侣者应定期检查，加强管理，性交时应用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。
(三)意外暴露HBV后预防
在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：
1．血清学检测 应立即检测HBsAg、抗—HBs、ALT等，并在3和6个月内复查。
2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，又已知抗—HBs≥l0mIU／m1者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗—HBs＜10 mIU／m1或抗—HBs水平不详，应立即注射HBIG 200一400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗(20 Mg)、于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20ug)。
(四)对患者和携带者的管理
各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时，应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心(CDC)报告，并应注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗—HBc和抗—H比检测，并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。
对急性或慢性乙型肝炎患者，可根据其病情确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具(如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内镜及口腔科钻头等)应严格消毒，尤其应加强对带血污染物的消毒处理。
对慢性HBv携带者及HBsAg携带者(见本《指南》五、临床诊断”)，除不能献血及事国家有关规定的特殊职业(如服兵役等)外，可照常生活、学习和工作，但要如强随访。
乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBv DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。
五、临床诊断
有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBv感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HHv感染分为：
(一)慢性乙型肝炎
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗—HBe阳性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查存肝炎病变。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HHcAg持续阴性，抗—HBc阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度（见2000年《病毒性肝炎防治方案》)。
(二)乙型肿炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。
1．代偿期肝硬化 一般属Child—P ugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门脉高压症，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2．失代偿期肝硬化 一般属Child—PughB、c级。患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g／L，胆红素＞35umol／L,ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度(PTA)＜60％。
亦可参照2000年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。
(三)携带者
1．慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗—HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AsT均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBv DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。
2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗—HBe阳性或阴性，HBv DHA检测不到(PcR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数(HAl)＜4或其他的半定量计分系统病变轻微。
(四)隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗—HBs、抗—HBe和(或)抗—HBc阳性。另约20％隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBv DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
六、实验室检查
(一)生化学检查
1．ALT和AST 血清ALT和A5T水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。
2．胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，呈进行性升高，每天上升＞l倍正常位上限(ULN)，且≥10×ULN，也可出现胆红素与ALT和AsT分离现象。
3．凝血酶原时间(PT)及PTA PT是反映肝胆凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40％以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，＜20％者提示顶后不良。本有用国际标准化比值(1XR)来表示此项指标者，INR值的升高与PTA值的下降有同样意义。
4．胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
5．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白(AFP) 明显升高往往提示HCC，可用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AsT的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。
(二)HBV血清学检测
HBV血清学标志包括HBsAg、抗—HBs、HBeAg、抗—HBc、抗—HBc和抗—HBc IBM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBv感染；抗—HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBv有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBzA8转阴而抗—HBs转阳，称为HBsAg血清学转换；HBeAg阳性可作为HBv复制和传染性高的指标；抗—HBe阳性表示HBV复制水平低(但有前c区突变者例外)；HBcAg转阴而抗—HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗—HBc 1gM阳性提示HBv复制，多见于乙型肝炎急性期；抗—HHc总抗体主要是抗—HBclgG，只要感染过HBv，无论病毒是否被清除，此抗体均为阳性。
为了解有无HBV与丁型肝炎病毒(HDv)同时或重叠感染HDAg、抗—HDV、抗—HDV IgM和HDV RNA。
(三)HBV DNA、基因型和变异检测
1．HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBv DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。
2．HBV基因分型 常用的方法有：①基因型特异性引物PcR法；②限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；③线性探针反向杂交法(1NNOLIPA)；④PCR微量板核酸杂交酶联免疫法；⑤基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(sFDA)正式批准的HBv基因分型试剂盒。
3．HBv耐药突变株检测 常用的方法有：①HBv聚合酶区基因序列分析法，②限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；③荧光实时PcR法；④线性探针反向杂交法等。
可对肝脏、胆囊、脾脏进行B起、电子计算机断层扫描(cT)和成共振成像(MRl)等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝失的病情进展及发现肝脏的占位险病变如HCC等。
八、病理学诊断
慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎(interfacc hepatiti s)．又称碎屑样坏死(pIece-meal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小咋内肝细跑变险、坏死，包括融合性杯死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著G肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。
免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和黏膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周迫型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBv。
慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级(G)、纤维化程度的分期(S)，可参照2000年《病毒性肝炎防治方案》。目前国际上常用KnodellHAI评分系统，亦可采用I shak、Scheuer和Chevnllier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎疟坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效。
九、治疗的总体目标
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地良期抑制或消除HBv，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、Hcc及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝和降酶、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
十、抗病毒治疗的一般适应证
一般适应证包括：①HBV DNA＞10拷贝／m1(HBeAg阴性者为＞10拷贝／mI)；②ALT＞2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应＜10×ULN，血总胆红素水平应＜2×ULN;③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI＞4，或＞G2炎症坏死。
具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗，对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBv DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III).
应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，对此种患者可参考AsT水平
十一、抗病毒治疗应答
治疗应答包含多项内容，有多种分类方法
(一)单项应答
1．病毒学应答(Virological response) 指血清HBV DNA检测不到(PcR法)或低于检测下限，或较基线下降≥2log10。
2．血清学应答(serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。
3．生化学应答(biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。
4．组织学应答(histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
(二)时间顺序应答
1．初始或半期应答(initial or early response) 治疗12周时的应答。
2．治好结束时应答(response at end of therapy) 治疗结束时应答。
3．持久应答(sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。
4．维持应答(maintain response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到或低于检测下限，或ALT正常。
5．反弹(break through) 达到了初始应答，但在未更改治疗约情况下，HBv DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
6．复发(relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBv DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AsT在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AsT升高。
(三)联合应答(combination response)
1．完全应答(complete response，CR) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA检测不到(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBv DNA检测不到(PCR法)。
2．部分应答(partial response，PR) 介于完全应答与无应答之间：如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV DNA＜l05拷贝／m1，但无HBeAg血清学转换
3．无应答（non—response、NR)
十二、干扰素治疗
荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素a(普通IFNa)治疗4—6个月后，治疗组和未治疗组HBv DNA转阴率(杂交法)分别为37％和17％，HBeAg转阴率分别为33％和12V，HBsAg转阴率分别为7．8％和1．8％，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关(II)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38％一90%，但持久应答率仅为l0％一47％(平均24％)。有人报道，普通IFNa疗程至少1年才能获得较好的疗效(II)。普通IFNa (5MU皮下注射，每日1次)治疗慢性乙型肝炎患者．其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为＜1％(II)。
国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素a—2a(PcgIFN。—2a)(Mr＝40×103)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87％为亚洲人)48周，停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32％；HBeAg阴性患者(60％为亚洲人)治疗48周后随访24周，HBV DNA＜2×10“拷贝／ml的患者为43％，随访48周时为42％。亚太地区一项II期临床研究显示，每周1次PegIFNa—2a(Mr＝40×103)治疗24周，HBeAg血清学转换率高于普通IFNa(33％：25％，P＜0.05)。单用Peg1FNa—2a(Mr＝12×103)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29％。PegIFNa—2a(Mr＝40×103)在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
对普通IFNa治疗后复发的患者，再用普通IFNa治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素a亚型、PegIFNa—2a或核苷(酸)类似物治疗(贝)。
(一)干扰素抗病毒疗效的预测囚素
存下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前高ALT水平；②HBv DNA＜2×108拷贝／m1；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝脏纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无Hcv、HDv或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素(II)。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
(二)干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AsT、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、甲状腺功能、血精及尿常规；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗—HBe和HBV DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除好娠。
治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每l一2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AsT等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗—HBe和HBV DNA;④其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物检测用状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；⑤应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。 ”
(三)干扰素的不良反应及兵处理”
干扰素的主要不良反应包括：
1．流感样症侯群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNa，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状(III)：随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
2．一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少；如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L，血小板＜50×109/L，应降低IFNa剂量；1—2周后复查，如恢复，则逐逝增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109／L,血小板＜30×109／L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)治疗(III)。
3．精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(III)，但对症状严重者，应及时停用IFNa。
4．干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等．严重者应停药
5．其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。
(四)干扰素治疗的禁忌征
干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、木戒断的酗酒／吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、存症状的心脏病、治疗前中性粒细施计数＜1.0×109／L和治疗前血小板计数＜50×109/L
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既住抑郁症史、末控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素＞51umol／L特别是以间接胆红素为主者。
十三、核昔[酸)类似物治疗
(一)拉米夫定(1amivudine)
国内外随机对照防床试验表明，每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗l、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16％、17％、23％、28％和35％，治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机，对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。
随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第l、2、3、4年分别为l 4％、38％、49％和66％)，从而限制其长期应用,部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国sFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
(二)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)
目前临床应用的阿德福韦酷是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酪是5单磷酸脱氧阿糖腺夺的无环类似物。随机双育安慰剂对照的临床试验表明，在HBcAg阳性慢性乙型肝炎患者，服阿德福韦酷可明显抑制HHV DNA复制，应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(＜1000拷贝／m1)分别为28％、45％和56光，HBeAg血清学转换率分别为12％、29％、43％；其耐药发生率分别为o％、1．6％和3．1％；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为o％、3．o％和5．9％。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定毒险，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小．每日10mg，治疗48—96周，约有2％一3%患者血清肌酐较基线值上升＞0.5mg/dl(44.2umol／L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。 ．
阿德福韦酯已获我国SPDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
(三)恩替卡韦(entecavir)
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II／III期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBVDNA复制，疗效优于拉米夫定；III期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBv DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为o，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％,我国sFDA已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
(四)应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：①生化学指标包括ALT、AsT、胆红素、白蛋白等；②病毒学标志包括HBeAg、抗—HBe和HBV DNA的基线状态或水平；③根据病情需要，检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：①生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBcAg、抗—HBe和HBV DNA；③根据病清需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
无论治疗前HbcAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBVDNA，或HBv DNA下降＜2 log10者，应改用其他抗病毒药治疗(可先重叠用药l一3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
十四、免疫调节治疗
免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗大法。胸腺肽a可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽a11．6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月(II—3)。
十五、其他抗病毒药物及中药治疗 “
苦参素(氧化苦参碱)系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射列及口服制剂。我国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBv作用。但其抗HBv的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心，随机对照态床试验加以验证。
中医中药治疗慢性乙型肝炎在我目应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。
十六、关于联合治疗
1．不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性谩性乙型肝炎(I)。对IFNa、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(II—2)。
2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉来夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。
3．有研究报道．拉米夫定和胸腺肽a1的联合治疗可提高持久应答率、但尚需进一步证实。
4．干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
十七、抗病毒治疗的推荐意见
(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
应动员其做肝组织学检查，如肝组织显示学Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗：如肝炎病变不明显或未做组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3—5个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFNa或核苷(酸)类似物治疗(II—2)。
(二)HbcAg阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA定量≥1×105拷贝／m1，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗：可根据具体情况和患者的意愿，选用IFNa〔ALT水平应＜l0×ULN)或核苷(酸)类似物治疗。对HBv DNA阳性但低于l×105拷贝／ml者，经监测病清3个月，HBV ANA仍未转阴，又ALT异常，则应抗病毒治疗(III)。
1．普通IFNa500 MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长（II）。应注意剂量及疗程的个体化，如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFNa—2a 180ug，每周1次，皮下注射，疗程1年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定100 mg，每日1次日服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗HBc者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药(II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4．阿德福韦酯10mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定(II)。
5．恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)．每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA定量≥1×l04拷贝／ml，ALT水平≥2×ULN者，或A LT＜2×ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不到HBv DNA(PcR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程长，至少为1年〔I)。 因需要较长期治疗，最好选用IFNa(ALT水平应＜10×ULN)或用
阿德福韦醋或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(肝)。
1．普通IFNa—5MU，每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射，疗程至少1年(I)。
2．PegIFNa—2a 180ug，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)。
3．阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药(II)。
4．拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯(II)。
5．恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为lmg)，每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
(四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HDeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA为105拷贝／ml，HBeAg阴性者为HBV DNA＞10‘拷贝／ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HcC的发生。
1．拉米夫定100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
2．阿德福韦酯l0mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受清况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。
(五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗不能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证(II)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II—2)。
(六)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定、每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间(II—l,II—3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
(七)肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1—3个月开始服用拉米夫定，每日100nlg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HHIG(第1周每日800Iu，以后每周800IU)，并根据抗—HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗—HBs谷值浓度至少大于100一150mIU／ml，术后半年内最好大于500mIU／m1)，但理想的疗程有待进一步确定(II—1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。
(八)其他特殊情况的处理
1．普通IFNa治疗无应答患者 经过规范的普通IFNa治疗无应答患者，再次应用普通IFNa治疗的疗效很低(II)。可试用PegIFNa—2a或核苷(酸)类似物治疗(III)。
2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFNa，连续2—3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对此疗法意见不一．因此不予推荐(III)。
3．应用核苷(酸)类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(I)，并重叠1—3个月或根据HBv DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFNa(建议重叠用药1—3个月)。
4．停用核苷(酸)类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷(酸)类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNa治疗(III)。
(九)儿童患者
l 2岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNa治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3—6Mu／m2，最大剂量不超过10Mu／m2 (II)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I)。
十八、抗炎保肝治疗
肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标(II—2，II—3)。联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基酸转氨酶特别是ALT水平。
抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高考或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应
有研究表明，经IFNa或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。
根据中医学理论和临床经验，肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴，因此，对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗，多以益气养阴、活血化痰为主，兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道，国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究管理规范(GcP)进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学捡奎结果，以进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。
十、抗病毒治疗的药物选择和流程
目前国内外公认有效的抗HBv药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物，并各存其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HbeAg血清学换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验，在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上，在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案。
十一、患者随访
治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3—6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。
对于持续ALT正常且HBV DNA阴性考，建议每6个月进行HBvDNA、ALT、AFP和B超检查。对于ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBv议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应作肝组织学检查。建议每6个月进行HBvAFP和B超检查；如有可能，应作肝组织学检查。
对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HcC高危患者(＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，应每3—6个月检测AFP和腹部B超(必要时作cT或MRl)，以早期发现Hcc。对肝硬化患者还应每1—2年进行胃镜检查或上消化道x线造影，以观察存无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
5．急性药物性肝损伤诊治建议(草案)
中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组
药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在巳上市应用的化学性或生物性药物中，右1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦存导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物险肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90％以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点，也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。根据国内13个地区l 6家大型综合医院多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数方逐年增加趋势。因此，有必要提出我国急性药物性肝损伤诊治意见，以期进一步规范和提高我国药物性肝病的临床诊治水平。
一、急性药物性肝损伤的定义和分型
急性药物性肝损伤是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致。建议采用国际共识意见“规定的统一术语“肝损伤”(1iver injury)。根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙氨酸酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(cB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。
由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，采用国际共识意见约分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特点。根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝损伤分为3种类型。①肝细胞性损伤(hepatocellular injury)：主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血请ALT升高至少超过正带值上限2倍，血请ALP正常；或ALT／ALP升高倍数比值≥5。②胆汁淤积性肝损伤(cholestati c 1iver injury)：主要表现为ALlP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常；或ALT／ALP升高倍数比值≤2。③混合性肝损伤：即血请ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2一5之间。
在药物诱导的肝细胞性损伤时。有明显临床意义的肝脏血清检测情况是：①ALT水平升高超过正肯范围上限的8—10倍，可明确肝脏实质细胞受到损伤。②药物诱发的肝细胞性黄疸预后较差，其血清检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常;③既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(凝血酶原时间国际标准化比值IN≥R1．5)及任何程度的意识改变(肝性脑病)，则定义为急性肝功能衰竭(acute 1iver failure)，有紧急肝移植的指征。
二、急性药物性肝损伤临床分析线索及其诊断标准
(一)临床分析线索
急性药物性肝损伤没有特异的临床征象或标志，诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。在急性药物性肝损伤诊断过程中，特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断，强调收集详细的用药史及其肝损伤反应过程的临床数据，从而获得与药物反应特征存关的临床标识性证据。急性药物性肝损伤的主要临床分析内容及其诊断线索如下。
1．是否完全排除肝损伤的其他病因
应追问患者既往有无肝脏或胆道疾病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段，仔细分析排除现症肝损伤是否因为肝炎病毒(包括HAv、HBv、HCV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、Herpes病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变、职业或环境毒物所致的肝损伤等。
2．是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征
药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5—90d内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常(再用药反应阳性)。后者是评价药物性肝损伤关联非常强的诊断依据，但应注意故意再用可疑肝毒性药物是有害的。此外，再用药并不总会导致肝损伤复发；每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，可从数天到12个月；在严重病例中，停药后肝酶水平下降，但伴有肝功能指标恶化时，可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改善，需结合临床全面分析，综合判断。
3．肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征
某些具有明显肝毒险药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。然而，具有潜在肝损伤的药物众多，各种药物肝毒性发生率及其所致肝病的临床征象不一，尚缺乏详尽描述各种药物肝毒性数据库资料，尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不良反应的参照资料。因此，对于肝毒胜不明的可疑药物，尚需上网检索，尽可能获得有关药物肝毒性的报送性信息，依此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。
(二)临床诊断标准
在综合分析上述临床线索的基础上，对临床诊断药物相关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价。
1．诊断标准
①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5—90d内，有特异质反应者潜伏期可＜5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可＞90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降
＞50％(高度提示)，或30d内下降≥50%；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
符合以上诊断标准的①十②十③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。
2．排除标准
①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期＞15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤＞30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降＜50％；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降＜50％。③有导致肝损伤的其他病
因或疾病的临床证据。
如果具备第③项，又具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
3．疑似病例
主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统(表1)进行量化评估。
三、急性药物性肝损伤临床监测和防治
（一)提高防治急性药物性肝损伤的临床意识
贯彻少而精的合理用药原则，慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物，是防治急性药物性肝损伤的重要对策。如果在用药过程个，患者出现肝损伤症状或(和)肝脏血清生化检测异常，继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断急性药物性肝损伤的进一步发展，将发生急缝重症药物性肝损伤的风险降至最低限度
(二)药物肝毒性临床监测建议
肝脏血清学指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程中药情确定临床监测方案。对于未曾报道的有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；对于可能有肝毒性的药物(如抗结核药物或抗甲状腺紊药物等)，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在行合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值
上限2—5倍的无症状者，建议每l一2周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血情转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常位上限l0倍，则肯定为急性肝损伤．需要立即停药观察。如果用药后血清转氨酶大于正常上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化。
(三)治疗方法
急性药物性肝损伤缺乏特异的治疗措施。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。对于右明显临床表现和(或)出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：①治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物。②误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并用吸附剂，以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。③加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱氨肽、s—腺苷蛋氨酸、甘草酸胺、必需磷脂等)。目前认为，早期应用N—乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒患者可应用熊去氧胆酸。防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。⑤重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，建议采用人工肝支持疗法，对于预期存可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗。
RUCAM简化评分系统
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指标 评分 |
指标 评分 |
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1．药物治疗与发生肝损伤的时间 关系 ①初次治疗5~90d；后续治疗l~15d +2 ②初次治疗＜5d或＞90 d，后续治疗＞15d +1 ③停药时间≤15d +1 2、撤药反应 ①停药后8d内， ALT从峰值下降≥50% +3 ②停药后30d内，ALT从峰值下降≥50% +2 ③停药30d 后，ALT从峰值下降≥50% 0 ④停药30d后，ALT峰值下降＜50% —2 3．危险因素 ①饮酒或妊娠 十1 ②无饮酒或妊娠 0 ③年龄≥55岁 +l ④年铃＜55岁 0 4．伴随用药 ①伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合—1 ②已知伴随用药的肝毒性且与发病 时间符合 —2 ③有伴随用药导致肝损伤的证据 (如再用药反应等) —3 |
5．除外其他非药物因素
6．主要因素：甲型、乙型或丙型病毒 性肝炎；胆道阻塞；乙醇性肝病，近期 有血压急剧下降史 其他因素，本身疾病并发症；巨细胞 病毒、EB病毒或Herpes病毒感染 ①除外以上所有因素 +2 ②除外6个主要因素 +1 ③可除外4—5个主要因素 0 ④除外主要因素＜4个 一2 ⑤高度可能为非药物因素 一3 7．药物肝毒性的已知情况 ①在说明书中已注明 十2 ②曾有报送但未在说明书中注明 十I ③无相关报告 0 8．再用药反应 ①阳性(再用药后ALT升高＞2倍 +2 正常值上限) ②可疑阳性(再用药后ALT升高＞2倍 正常值上限．但同时合并使用其它药物 +1 ③阴性(再用药后ALT升高＜2倍 正常值上限) —2 |
注：最后判断：＞8，极有可能；6—8，很可能有关；3—5，可能有关；1一2；可能无关；≤0，无关。
6．酒精性肝病诊疗指南
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组
2006年2月修订
酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、洒特性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。该病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。为进一步规范酒精性肝病的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学纽约织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次，见表I，文中以括号内斜体罗马数字表示。
表1 推荐意贝的证据分级
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证据等级 |
定义 |
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I II-1 II-2 II-3 III |
随机对照试验 非随机对照试验 分组或病例对照分析研究 多时间系列，明显非对照实验 专家、权威的意见和经验流行病学描述 |
本《指南》旨在帮助医师对酒精性肝病诊治作出正确决策，并非强制性标准；也不可能包括或解决该病诊治中的所方问题。因此，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现方医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于酒精性肝病的研究进展迅速，本《指南》仍将根据需要不断更新和完善。
一、酒精性肝病临床诊断标准
1．有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40g／d，女性＞20g／d;或2周内有大量饮酒史，折合酒精量＞80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为：饮酒量(m1)×酒精含量(％)×0.8。
2．临床症状为非特异性，可无症状．或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力，体重减轻、黄疸等，随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痔、肝掌等症状和体征。
3．血清天冬氨酸氨基转移酶(AsT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、r—谷氨酞转氨酶(GGT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)和平均红细胞容积(Mcv)等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT＞2，有助于诊断。
4．肝脏B超或CT检查有典型表现。
5．排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。
符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病，仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病。
符合酒精性肝病临床诊断标准者．其临床分型诊断如下：
(1)轻症酒精性肝病；肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。
(2)酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常。
(3)酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症。
(4)酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查对，应结合饮酒史和血清纤维化标志物(透明质酸、III型胶原、IV型胶原、层粘连蛋白)、GGT、AST／ALT、胆固醇、载脂蛋白—A1、TBiL、a2巨球蛋自、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测。
(5)酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。
二、影像学诊断
影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出＜33％的肝细胞脂肪变，应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病。
(一)B超诊断
1．肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。
2．肝内管道结构显示不清。
3．肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝.
4．彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。
5．肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。
具备上述第1项及第2—4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2—4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及2—4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。
(二)CT诊断
弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的cT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低，肝／脾比值≤1．o但＞o．7者为轻度；肝／脾CT比值≤o．7但＞o．5者为中度；肝／脾CT比值≤o．5者为重度，
三、组织病理学诊断
酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为：单纯性脂肪肝、酒精性肝炎肝纤维化和肝硬化。
(一)单纯性脂肪肝
依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度(F o一4)：Fo：＜5％肝细胞脂肪变；F1：5％一30％肝细胞脂肪变，F2：31％一50％肝细胞脂肪变性,F3：51％一75％肝细胞脂肪变；F4：75％以上肝细胞脂肪变。
(二)酒精性肝炎肝纤维化
酒精性肝炎的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致，分为4度(F o一4)；依据炎症程度分为4级(G o一4)：Go：无炎症；Gl，腺泡3带至观少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围央；G2：腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，出现Mallory小体，门管区轻至中度炎症；G3：腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，出现Mallorfy小体和凋亡小体，门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症;G4：融合性坏死和(或)桥接坏死。
依据纤维化的范围和形态，肝纤维化分为4期(s o一4)：So：无纤维化；s1：腺泡3带局灶性或广泛的窦周／细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化；s2：纤维化扩展到门管区，中央静脉周围硬化性玻璃样坏死，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；s3：腺泡内广泛纤维化，局灶性或广泛的桥接纤维化；S4：肝硬化。
酒精性肝炎肝纤维化组织病理学诊断报告：酒精性肝炎一F(o一4)G(0~4)S(0~4).F：脂肪肝分度,G：炎症分级；S：纤维化分期。
(三)肝硬化
肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔是否界面性肝炎，分为活动性和静止性。
四、酒精性肝病的治疗
(一)评估方法
有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率，目前有以下几种方法：Child—Pugh积分系统、凝血酶原时间一胆红素判别函数(Maddrey判别函数)和终末期肝病模型(MELD)分级等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其判别函数公式为：4．6×PT(s)差值十TBil(mg／d1)。
(二)治疗
酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度；改善已存在的继发吐营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。
1．戒酒：戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施〔III)。戒酒过程中应注意戒断综合征(包括酒精依赖者，神经精神症状的出现与戒酒右关，多呈急性发作过程，常有四肢抖动及出汗等症状，严重者有戒酒性抽搐或瘟病样痉挛发作)的发生(III)。
2．营养支持：酒精性肝病患者需良好的营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、C、K及叶酸(II—2).
3．药物治疗
(1)糖皮质类固醇可改善重症酒精性肝炎患者的生存率(I)。
(2)美他多辛可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常(I)。
(3)多烯磷酸酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势(I)。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标(II—2,II—3)。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。(III)
(4)酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变，应重视抗肝纤维化治疗(III)。对现存多个抗肝纤维化中成药或方剂，今后应根据循证医学原理，按照新药临床研究规范进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝细胞学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。
(5)积极处理酒精性肝硬化的并发症(如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等(III)。
(6)严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，要求患者肝移植前戒酒3—6个月(I—2)。
7、关于“肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎”的实践指南
美国肝病学会
自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBF)的发生率很高，在肝硬化腹水患者中达lo％一30％。sBP使肝脏功能受损加重，并使肝移植患者围手术期病死率增加，最严重的并发症是肝肾综合征，发生率约30％。SBP的病死率很高，一次发生SBP的病死率约20％，SBP发生后1年的病死率高达70％。所以早期发现、及时治疗sBP有很重要的临床意义。
与1988年我国腹水学术讨论合制定的SBP诊断标准比较，2004年美国肝病学会制定的肝硬化腹水临床实践指南更加简洁，更具操作性。
由于肠道黏膜屏障功能受损、机体免疫力下降，造成sBF。sBP的定义是：腹水培养阳性并且腹水中中性粒细胞计数升高(如＞0.25×109/L)，没有腹腔内的、可手术治疗的感染来源。sBP的发生涉及3种途径：(1)淋巴途径：肠道细菌一肠淋巴循环一体循环，即细菌从肠腔转移到淋巴结中，然后发生菌血症和腹水感染，这是主要途径；(2)门脉系统；肠道细菌一肠壁毛细血管一门静脉系统一体循环；(3)腹膜：肠道细菌一肠黏膜一腹膜。sBP的临床表
现不典型，只有部分患者有发热、腹痛、腹部压痛或肌紧张、低体温和低血压等腹膜炎表现；另一部分患者以黄疸、肝性脑病、顽固性腹水和腹泻为主要表现，还有些患者症状轻微，表现为乏力等，易漏诊；个别暴发起病的sBF表现类似胃肠道穿孔等继发性腹膜炎，易误诊。但是完全无症状者少见，仔细观察，会发现蛛丝马迹。因此，只要可疑sBP，就要进行腹胺穿刺术检查，无论是否住院；特别是新出现腹水、有感染表现、腹痛、脑病或胃肠道出血的患者，必须接受腹水检查，以排除sBP。腹腔穿刺要避开腹部手术疤痕，穿刺部位在左下肢麦氏点或腹中线脐下2cm处，以免造成出血。第1管做细菌培养，最后1管送常规。如果腹水为血栓，需要校正腹水中中性粒细胞(PMN s)数值，即每250个红细胞，减去1个PMN(外周血中PMN与RBC的最大比例)。
SBP的诊断依据：腹腔穿刺结果腹水培养阳性且PMN s≥0.25×109/L并可除外继发性腹膜炎。
由于sBP患者的腹水中细菌浓度非常低(1—2个／L)，所以腹水培养阳性率不高(15％一40％)。在留取标本时特别要强调的是：尽量在抗生素应用前行腹腔穿刺检查，床旁用血培养瓶留取腹水(每瓶lo mL)，同时送需氧菌及厌氧菌培养，可以使腹水培养阳性率提高1倍以上，约80％。sBP感染多来自肠道细菌，绝大多数为单一细茵感染，最常见的是大肠埃希菌(43％)、肺炎克雷伯菌和革兰阳性球菌，厌氧苗较为罕见，而门诊sBP患者主要为革兰染色阳性的非肠源性球菌。
由于腹水培养阳性率相外低、费时，而又在大多数腹水培养阳性的患者，治疗前细菌和PMN s计数增加，所以，多数学者仍将腹水PMN s作为诊断sBP最决捷、可靠的指标。但是需要注意下面几种情况：(1)当存在大量腹水、脾亢、应用抗生素后及患者长期卧床腹水中细胞沉淀时，PMNs降低，诊断的敏感性下降，要结合全身的表现来综合判断。(2)酒精性肝炎患者伴有发热、白细胞增多和(或)腹痛，而没有腹水PMNs计数升高时，不应诊断sBP。
(3)当PMN s≥0.25×109／L时，还要做腹水总蛋白、乳酸脱氢酶、糖、腺苷脱氨酶(ADA)和革兰染色检查，以鉴别sDP和继发性腹膜炎。继发性腹膜炎通常腹水白细胞数明显升高，腹水沉渣涂片革兰染色查出细菌，腹水培养有多种细菌感染。肝硬化腹水合并空腔脏器穿孔至少应有下列条件个的2项：①腹水总蛋白＞10g／L，②葡萄糖＜500 mg/L，③乳酸脱氢酶＞225U／L。另外，血淀粉酶升高提示有胰腺炎或肠道穿孔，胆红素升高提示有胆道或肠道穿孔。(4)在肝硬化腹水合并结核性腹膜炎早期，PMKs也可能增高，根据有无其他部位结核、结核中毒症状及抗生素疗效等综合分析，必要时行腹腔镜检查有助于鉴别诊断。
目前基本上不用腹水pH、乳酸水平、内毒素试验等方法来诊断SBP．因其敏感性和特异性较低、操作过于复杂。近年来发现，肝硬化患者血浆和(或)腹水中的前炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-a、白细胞介素—6和一氧化氮浓度均有不同程度的升高，可作为诊断SBP的依据。
二、关于SBP的治疗
对于PMN s≥0.25×109／L的腹水，无论细菌培养结果如何，要及时开始经验性治疗。首选第3代头抱菌素。羟氨苄青霉素和克拉维酸、羟氨苄青霉素和舒巴坦也有类似效果。对青霉素或头抱菌素过敏者，非医院获得性SBP患者，如无肾功能损害、肝性脑病等并发症，可选用哇诺酮类药物，静脉用环丙沙星2d后改为口服5d，与静脉给药7d疗效相同。过去认为SBP的抗生素治疗疗程需要2周。头孢氨塞乌抗菌治疗后5d腹水PMNs计数降至o．25
×109／L以下，而且在SBP的治愈率和存活率上，治疗5d和10d差异并无显著性。建议在抗生素治疗5d后重复腹腔穿刺检查，腹水PMNs计数＜0.25×109／L，时，即可考虑停药，少数患者腹水FMNs计数降低较慢，应反复作腹水培养，及时调整抗生素种类和剂量，同时也需除外有无继发性腹膜炎的可能。
如果有发热腹痛等感染征象，即使腹水PMN s计数＜250×l06／L抗感染治疗。
腹水培养阳性，腔水PMNs计数＜250×106／L无症状者可能为一过性可自愈的细菌性腹水，但是有发展为sBP的风险，要密切观察患者的临床表现，2一3d后复查腹水常规。
总之，在sBP的诊治上，主要看腹水PMNs计数和患者的表现，一旦诊断sBP，立即开始经验性抗生素治疗，不必等待腹水细菌培养结果，疗程5—7d，然后复查胶水。腹水细菌培养有助于确诊和指导抗全素的使用。
在抗感染治疗的同时，补充白蛋白有助于预防肝肾综合征和提高存活率。这种治疗方案是经验性的。目前尚无有关较低剂量白蛋白或其他血浆增容剂疗效的资料。
三、预防SBP
除乙肝硬化腹水之外，其他并发症如消化道出血、肝衰竭的患者都易发生sBP。因此在出现上述情况时，短期(7d)抗生素预防性治疗不仅能减少SBP的发生，而且能打断恶性循环，显著提高患者的存活率。在缓解后，自发性细菌性腹膜炎经常复发，1年复发率约为70％。长期服用喹诺酮类药物(诺氟沙星400mg／d，口服)可降低复发率，甲氧卞啶一磺胺甲基异恶唑(sMz—TMP)被推荐选择，但是国内相关的报道很少。我院对于sBP发生后的肝硬化展水患者预防性长期应用抗生素的经验不足。喹诺酮类药物长期应用有引起肠道菌丛紊乱，造成耐药菌引起sBP的潜在风险，并且可引起瘀胆性肝损害。喹诺酮类药物的新型制剂可以减少不良反应。
肠黏膜屏障功能受损、机体免疫功能下降是发生肠道细菌移位的主要机制。预防和纠正肠道菌群紊乱、加强肠道营养支持、增强机体免疫功能等能有效防治肠道细菌移位。通便药物轧果糖能酸化肠腔，抑制肠道细菌，可减少肠道细菌移位的产生；肠道促动力剂(莫沙比利和替加色罗等)、肠道益生菌如乳酸杆菌、路酸菌(米雅BM片)、双歧杆菌(培非康)等对预防SBP的发生有一定作用，没有副反应。我院目前主要应用肠道微生态制剂和提高血浆白蛋白水平来预防SBP。
需要提及的是，由于肝硬化腹水的患者肠壁水肿、肠道通透性增强，选用耐药的肠球菌或真菌制剂要谨慎，避免耐药肠道微生物移行造成不良的后果。关于肠道功能和肠道微生态方面的治疗在2004美国肝病学会制定的肝硬化腹水临床实践指南中并未提及，今后究竟是用抗生素肠道脱污?还是调整肠道微生态，保持肠黏膜屏障功能?还有待做进一步的临床观察。
由于sBP发作后存活患者的预后很差，建议肝硬化患者有适应证者，应尽快行肝移植手术，即sBP应当成为决定肝移植的时机和优先的因素之一。
8．肝衰竭诊疗指南
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组
中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组
肝衰竭是临床常见的严重肝病症侯群，病死率极高。多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断进行探索，但迄今尚无一致意见。2005年美国肝病学会发布了对急性肝衰竭处理的建议……国内迄今尚无肝衰竭的诊断治疗指南。为适应临床工作需要，规范我国肝衰竭的诊断和治疗活动，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家，制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》(以下简称《指南))。本指南的制订遵守了循证医学原则，借鉴了国内外最新研究成果，力求与国际接轨。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等级(表1)，文中以括号内斜体罗马数字表示。
表1 推荐意见的证据分级
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证据等级 定义 |
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I 随机对照试验 II-1 非随机对照试验 II-2 分组或病例对照分析研究 II-3 多时间系列，明显非对照实验 III 专家、权威的意见和经验流行病学描述 |
本《指南》旨在指导医师对肝衰竭的诊断治疗作出比较合理的决策，并非强制性标准。鉴于肝衰竭是由多种病因引起的复杂约病理生理过程，本指南不可能包括或解决肝衰竭诊断治疗中的所有问题。因此，在针对某一具体患者时，临床医师应参照本指南，并充分了解本病的最佳临床证据和现有的医疗资源，在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，制订合理的诊断治疗方案。随着对肝衰竭诊断、治疗的研究逐渐加深，本《指南》将根据最新的临床医学证据不断更新和完善。
一、肝衰竭的定义和病因
(一)定义
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症侯群。
国际胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议见表2。
表2 国际胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议
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分型 命名 亚型 亚亚型 |
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A 急性肝衰竭相关肝性脑病 B 门体分流但无明显肝脏疾病的肝性脑病 C 肝硬化和门静脉高压或门体分流相关肝性 发作性肝性脑病 诱因型 脑病 自发型 复发型 持续性肝性脑病 轻型 重型 治疗依赖型 轻微肝性脑病 |
(二)病因
在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病(表3)。
表3 肝衰竭的病因
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常见或较常见 少见或罕见 |
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肝炎病毒 代谢异常 甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒 肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等 其他病毒 缺血缺氧 巨细胞病毒(CMV)、EB病毒 休克、充血性心力衰竭等 (EBV)、肠道病毒等 药物及肝毒性物质 肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤 异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚 先天性胆道闭锁 抗代谢药、化疗药物等 乙醇、毒藫等 细菌及寄生虫等病原体感染 严重或持续感染(如败血症、血吸虫病等) 其他 妊娠急性脂肪肝 创伤、辐射等 自身免疫性肝病 |
二、肝衰竭的分类和诊断
(一)分类
根据病理组织学特征和病情发展速度，肝衰竭可被分为四类(表4)；急性肝衰竭(KnKc加cr协]ure?ALF)、亚急性肝衰竭(5ubR cu比价er foilurc，SAI。y)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acut e—on—chrnnicliverl％lu rc，ACI‘F)和慢性肝衰竭(山ro川cliv?r协lu re。CLF)。急性肝衰竭的特征是起病急，发病2周内出现以n度以上肝仕脑病为特征的肝衰竭症侯群；亚急性肝衰竭起病较急，发病15d一26周内出观肝衰竭症侯群，侵加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿；慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以胶水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。
表4 肝衰竭的分类
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命名 |
定义 |
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急性肝衰竭
亚急性肝衰竭
慢加急性(亚急性)肝衰竭
慢性肝衰竭 |
急性起病，2周以内出现II度以上 肝性脑病为特征的肝衰竭 起病较急，15d一26周出现肝衰竭的 临床表现 在慢性肝病基础上，出现急性肝功能 失代偿 在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿 |
（二)分期
根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期II。
1．早期
(1)极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。
(2)黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171umol/L或每日上升≥17.1umol/L。
(3)有出血倾向，30％＜凝血酶原活动(Prothrombin activity，PTA)≤40％。
(4)未出现肝性脑病或明显腹水。
2．中期；在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者。
（1）出现II度以下肝性脑病和(或)明显腹水。
(2)出血倾向明显(出血点或瘀斑)，且20％＜PTA≤30％。
3．晚期：在肝衰竭中期表现基础上．病情进一步加重，出现以下三条之一者。
(1)有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等。
(2)出现III度以上肝性脑病。
(3)有严重出血倾向(注射部位瘀斑等)，PTA≤20％
(三)诊断
1．临床诊断；肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。
(1)急性肝衰竭：急性起病，2周内出现II度及以上肝性脑病(按IV度分类法划分I)并有以下表现者。①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。②短期内黄疸进行性加深。③出血倾向明显，PTA≤40％，且排除其他原因。④肝脏进行性缩小。
(2)亚急性肝衰竭：起病较急，15d一26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状。②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常使上限10倍或每日上升≥17.1umol/L.③凝血酶原时间明显延长，PTA≤40％并排除其他原因者。
(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。
（4）慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为：①有腹水或其他门静脉高压表现；②可有肝性脑病；③血清总胆红素升高，白蛋白明显降低；④有凝血功能障碍，PTA≤40％。
2．组织病理学表现：组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低，实施肝穿刺具有一定的风险，在临床工作中应特别注意。肝衰竭时(慢性肝衰竭除外)，肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围及程度，可分为大块坏死〔坏死范围超过肝实质的2／3)、亚大块坏死(约占肝实质的1／2—2／3)、融合性坏死(相邻成片的肝细胞坏死)及桥接坏死(较广泛的融合险坏死并破坏肝实质结构)。在不同病程肝衰竭肝组织中，可观察到一次险或多次性的新旧不一肝细胞坏死的病变情况。目前，肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。鉴于在我国以乙型肝炎病毒〔HBv)感染所致的肝衰竭最为多见，因此本《指南》以HBv感染所致的肝衰竭为例，介绍各类肝衰竭的典型病理表孙。
(1)急性肝衰竭：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积＞肝实质的2／3，或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。
(2)亚急性肝衰竭；肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积；残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。
(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死病变：
(4)慢性肝衰竭：主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。
3．肝衰竭诊断格式：肝衰竭不是一个独立的临床诊断，而是一种功能判断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期．建议按照以下格式书写，例如：
(1)药物性肝炎
急性肝衰竭
(2)病毒性肝炎，急性，戊型
亚急性肝衰竭(中期)
(3)病毒性肝炎，慢性，乙型
病毒性肝炎，急性，戊型
慢加急性(亚急性)肝衰竭(早期)
(4)肝硬化，血吸虫性
慢性肝衰竭
(5)亚急性肝衰竭(早期)
原因待查(入院诊断)
原因未明(出院诊断)(对可疑原因写出并打问号)
三、肝衰竭的治疗
(一)内科综合治疗
目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。
1．一般支持治疗
(1)卧床休息，减少体力消耗（III）
(2)加强病清监护〔III)。
(3)高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮合；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量(III)。
(4)积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子(III)。
(5)注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒(III)。
(6)注意消毒隔离．加强口腔护理，预防医院内感染发生(III)。
2．针对病因和发病机制的治疗
(1)针对病因治疗或特异性治疗：①对HBv DNA阳性的肝衰竭患者．在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、阳德福韦酯、恩替卡韦等，但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。②对于药物性肝衰竭，应首先停用可能导致肝损害的药物；对乙酰氨基酚中毒所致者，给予N—乙酰半胱氨酸(NAc)治疗，最好在肝衰竭出现前即用口服活性炭加NAc静脉滴注(I)。③毒蕈 中毒根据欧美的临床经验可应用水飞蓟素或青霉素G(III)。
(2)免疫调节治疗：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒(严重酒精性肝炎)等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期，若病防发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用，(III)。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症，可酌情使用胸腺素al等免疫调节剂(III)。
(3)促肝细胞生长治疗：为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体等药物(III)，但疗效尚需进一步确认。
(4)其他治疗；可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌移位或内毒素血症；酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂，如NAc和还原型谷胱甘肽等治疗(II—2)。
3．并治并发症
(1)肝性脑病：①去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等(III)。②限制蛋白质饮食(III)。③应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，减少肠源性毒素吸收(III)。④视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸一门冬氨酸等降氨药物(III)。⑤酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸、精氨酸混合制剂以纠氨基酸失衡(III)。⑥人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。
(2)脑水肿：①有颅内压增高者，给予高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝肾综合征患者慎用(I)；②襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用(III)；③人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。
(3)肝肾综合征：①大剂量襻利尿剂冲击，可用呋塞米持续泵入(III)；②限制液体入量，24h总入量不超过尿量加500一700m1(III)；③肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素(terlipressin)等药物，但急性肝衰竭患者慎用特利加压素，以免因脑血流量增加而加重脑水肿(III)；④人工肝支持治疗(参见本《指南人工肝部分)。
(4)感染：①肝衰竭患者容易合并感染，常见原因是机体免疫功能低下、肠道微生态失衡、肠黏膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等。②肝衰竭患者常无感染包括自发性腹摸炎、肺部感染和败血症等。③感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌。④一旦出现感染，应首先根据经验用药，选用强效抗菌素或联合应用抗菌素，同时可加服微生态调节剂。尽可能在应用抗菌素
前进行病原体分离及药敏试验，并根据药敏实验结果调整用药(II-2)。同时注意防治二重感染。
(5)出血：①对门静脉高压使出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑素类似物，也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)(I/III)；可用三腔管压迫止血；或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗止血。内科保守治疗无效时．可急诊手术治疗(III)：②对弥漫性血管内凝血患者，可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子，血小板显著减少者可输注血小板(III)，可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素，对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物(III)。
(二)人工肝支持治疗
1．治疗机制和方法
人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置，清除各种存害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和组合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效(II—2)。目前应用的非生物型人工肝方法包括血浆置换(plasma exchange，PE)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血浆胆红素吸附(plasma billrubin absorption，PBA)、血液滤过(hemofiltrafion，HF)、血液透析(hemodiaIysis，HD)白蛋白透析(albumin dialysis AD)、血浆滤过透析(plasmadiafiltrafion，PDF)和持续性血液净化疗法(continuousblood purification，CBP)等。由于各种人工肝的原理不同，因此应根据患者的具体情况选择不同方法单独或联合使用：伴有脑水肿或肾衰竭时，可选用PE联合cBP、HF或PDF；伴有高胆红素血疟时，可选用PBA或PE伴有水电解质紊乱时，可选用HD或HD(III)应注意人工肝治疗操作的规范化。生物型及组合生物型人工肝不仅具有解毒功能，而且还具备部分合成和代谢功能，是人工肝发展的方向，现正处于临床研究阶段。
2．适应证(III)
(1)各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20％一40％之间和血小板＞50×10／L为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。
(2)晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。
3．相对禁忌证(III)
(1)严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者。
(2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者。
(3)循环功能衰竭者。
(4)心脑梗死非稳定期者。
(5)妊娠晚期。
4．并发症(III)
人工肝治疗的并发症有过敏反应、低血压、继发感染、出血、失衡综合征、溶血、空气栓塞、水电解质及酸碱平衡紊乱等。随着人工肝技术的发展，并发症发生率逐渐下降，一旦出现，可根据具体情况给予相应处理。
(三)肝移植
肝移植是治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段(II-3) 。肝移植有多种手术方式，本《指南》指的是同种异体原位肝移植。
1．适应证
(1)各种原因所致的中晚期肝衰竭
(2)各种类型的终末期肝硬化。
2．禁忌证
(1)绝对禁忌证：①难以控制的全身性感染.②肝外有难以根治的恶性肿瘤：③难以戒除的酗酒或吸毒。④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变。⑤难以控制的精神疾病。
(2)相对禁忌证：①年龄大于65岁。②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移。③合并糖尿病，心肌病等预后不佳的疾病。④胆道感染所致的败血症等严重感染。⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染。⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。
3．移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗
(1)HBv再感染：HBv再感染的预防方案是术前拉米夫定、阿德福韦酣或恩替卡韦等核苷类抗病毒药使用1个月以上，术中和术后较长时间应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白与核昔类抗病毒药物。
(2)丙型肝炎病毒再感染：目前对于丙型肝炎病毒感染患者肝移植术后肝炎复发，尚无有效的预防方法。移植后可酌清给予干扰素a和利巴韦林联合抗病毒治疗(III)。
9．肝胆管结石病诊断治疗指南
中华医学会外科学分会胆道外科学组
一、概念与定义
肝胆管结石病(hepatolithiasis)即原发性肝胆管结石(primary intrahepatic stone)特指始发于肝内胆管系统的结石，不包括胆囊内排降并上移至肝内胆管的结石，也不包括继发于损伤性胆管狭窄、胆管囊肿、胆管解剖变异等其他胆道疾病所致胆汁淤滞和胆道炎症后形成的肝胆管结石。肝胆管结石病是我国的常见病，在华南、西南、长江流域及东南沿海等广大区域尤为多见。由于其病变复杂、复发率高义常引起严重的并发症，此病成为我国性险胆道疾病死亡的重要原因。
肝胆管结石病多属于胆色素结石。临床上也可见到原发于肝内胆管的胆固醇结石。由于其成石机制及临床病理特点有别于胆色素性肝内胆管结石，故应将其作为一独立的疾病对待。本指南是针对色素性肝胆管结石的诊断和治疗问题。
二、肝胆管结石病的病因和基本病理改变
肝胆管结石病的病因目前还不完全清楚。肝内结石的形成与胆道慢性炎症、细菌感染、胆道蛔虫、胆汁淤滞、营养不良等因素有关。胆管内慢性炎症是导致结石形成的重要因素，胆汁淤滞是结石形成的必要条件。胆流滞缓并有胆道慢性炎症最易形成肝内胆管结石。
肝胆管结石病的基本病理改变是胆道梗阻、胆道感染和肝实质破坏。受累区域的肝胆管扩张、胆管呈环状或节段性狭窄；管壁增厚、胆管壁及周围纤维组织增生并慢性炎症细胞浸润；汇管区大量央性细胞浸润和纤维细胞增生，伴有肝实质损害，严重者形成肝段或肝叶的纤维化萎缩和功能丧失。合并胆道感染时可造成胆源险脓毒症、肝脓肿、膈下脓肿、胆管支气管瘘及胆道出血等一系列严重并发症。约2％一9％的肝胆管结石病例在病程后期可并发肝胆管癌。
肝胆管结石病的重要临床病理特点是：
(1)结石沿肝内病变胆管树呈区段性分布。
(2)结石多并存不同程度的肝胆管狭窄，胆管狭窄是引起结石形成和复发的重要因素。肝胆管结石合并一级分支以上肝管的狭窄时易导致受累肝段或亚肝段萎缩；合并双侧肝门部肝管狭窄者，晚期常发生胆汁性肝硬化及胆源性门静脉高压症。
(3)由于长期反复发作的胆道梗阻和(或)感染可导致肝胆管结石病变区域内胆管树、伴行血管及肝实质弥漫而不可逆性损害，包括胆管壁结构破坏、多发性胆管狭窄和不规则性胆管扩张、胆管积脓、门静脉及肝动脉小分支狭窄、肝实质纤维化和萎缩、慢性肝脓肿、继发性肝内胆管癌等毁损性病灭。这类病变只有经手术切除才能得到有效的治疗。
(4)在肝胆管结石病的病变范围内肝组织发生萎缩，而正常肝组织增生肥大，形成肝脏萎缩一增生性改变即萎缩—增生复合征。这一病理特征对于正确判断肝胆管结石的病变部位和选择合理治疗方法具有重要意义。
三、肝胆管结石病的临床表现
肝胆管结石病的病程长而复杂，可出现多种严重并发症，故其临床表现复杂多样，其复杂程度主要取决于主要肝管和肝外胆管结石梗阻是否完全、合并胆道感染的严重程度、肝胆的病变范围、肝功能损害程度以及并发症类型等。
肝胆管结石病的基本临床表现可分为3大类型：
(1)静止型：患者无明显症状或症状轻微，仅存上腹隐痛不适，常在体检时才被发现。
（2）梗阻型：表现为间歇性黄疸、肝区和胸腹部持续性疼痛不适、消化功能减退等胆道梗阻症状。双侧肝胆管结石伴有肝胆管狭窄时可呈持续性黄疸。
(3)胆管炎型：表现为反复发作的急性化脓性胆管炎。急性发作时出现上腹部阵发性绞痛或持续性胀痛、畏寒、发热、黄疸；右上腹压痛、肝区叩击痛、肝肿大并有触痛等，严重者可伴脓毒症表现；外周血白细胞和中性粒细胞显著升高，血清转氨酶急剧升高，血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高。一侧肝管结石阻塞合并急性肝胆管炎时，可无黄疸或黄疸较轻，血清胆红素处于正常水平或轻度升高，发作间歇期无症状或呈梗阻性表现。
当发生各种严重并发症时可出现肝脓肿、胆道出血、胆汁性肝硬化、门静脉高压症以及肝胆管癌等相应临床表现。
四、肝胆管结石病的诊断和评估
肝胆管结石病诊断和木前评估的内容应包括：肝脏和胆道系统的病变、肝脏功能代偿状态、全身状况以及对手术的耐受能力，主要依据病史、临床表现、影像学及实验室检查结果。
(一)肝胆系统病变的诊断
主要依靠临床表现和各种影像学检查。从外科治疗的要求出发，通过系统的影像检查，详细地了解结石在肝内的分布、胆管系统及肝脏的病变是选择和确定治疗方法所必需的。
对肝胆管结石的诊断有实用价值的影像技术主要有B超、CT、MRI、ERCP、PTC、术后胆道引流管造影、胆道镜等。单一的检查常不能获得全面的诊断，往往需要一种以上的影像学检查相互印证才能达到正确诊断的目的。因此应熟悉各项检查方法的性能和局限性，并结合具体患者的病变状况及当地所具右的设各条件，合理选择并联合应用最存效的检查方法。由于肝胆管结石病变复杂，在手术前很难做到全面准确的诊断，特别是对结石所引起的继发性病变的判断，故常需在手术中依据全面系统的探查，必要时结合术中B超、胆道镜和胆道造影等检查而核准术前诊断或重新评估。这是手术决策的重要步骤。
B超一般作为首选检查。它能为临床诊断提供线索，但不能作为外科手术的全部依据。在决定行外科手术治疗前需要作其他影像学检查。在手术中作B超检查，对于明确结石部位，引导取石和判断有无结石残留具有重要价位。B超在引导PTC方面也有重要作用。但B超不能提供胆管树的整体影像，且难以显示胆管狭窄部位和合并的肝外胆管下端结石。
CT可全面显示肝内胆管结石分木、胆管系统扩张和肝实质的病变，对肝胆管结石具有重要的诊断价值。系统地观察各层面cT照片，可获取肝内胆管系统的立体构象及肝内结石的立体分布情况。cT与B超联合应用，一般能为手术方案的制订提供可靠的依据。但cT一般难以直接显示胆道狭窄部位，也不能发现不伴方明显胆管扩张的细小结石以及密度与
肝实质相似的结石。
MRI结合MRCP可以多方位显示肝内胆管树，可准确判断肝内结石分布、胆管系统狭窄与扩张的部位和范围以及肝实质病变。MRI为无创性胆道影倍诊断方法，并兼具断层扫描及胆造成像的优点，对肝胆管结石的诊断价值优于cT和胆道直接造影方法。但MRI对结石图像显示不如CT和B超清晰，而对抉细胆管的显示不如胆管直接造影清晰准确。
ERcP、PTc、手术中或经手术后胆道引流管造影是诊断肝胆管结石的经典方法。它们能清晰显示结石在肝内外胆管的分布、胆管狭窄和扩张以及胆管的变异等。一个完整清渐的“胆管树”影像可作为制订外科手术方案的重要依据。对cT和B超易误诊的软组织密度结石、泥沙样结石以及胆总管十二指肠段和胰腺段约结石，采用上述胆道直接显像方法可获准确诊断。但胆道直接显像仅能显示肝管内病变，而不能直接显示肝管壁及肝实质病变，需结合cT或B超检查才能全面评估病变范围和险质。ERCP只能显示阻塞部位下游的胆管，而PTc只能显示阻塞部位上游的胆管，特别是二级肝管分支不显示易被忽视而造成漏诊，需联合PTc加ERcP或作多点选择性PTC方可获得完整的胆管树图像。这些胆道直接造影方法均属侵入性诊断方法，存诱发急险胆管炎等并发症的可能，因此应安排在临近手术之前或术中进行，而对于近楔右胆管失发作的病例，术前应避免作此类造影检查。
在当前B超、cT、MRCP等非侵入性诊断技术日臻完善的条件下，肝胆管结石的术前诊断应以联合应用B超、cT和(或)MRI为主；ERCP和(或)PTc等侵入性直接胆道显像检查已非必需。
(二)肝功能的评估
除常规肝功能和凝血功能检查外，要注意黄疸程度、出血倾向、腹水、双下肢浮肿、腹壁静脉曲张等表现，必要时行胃镜检查以明确有无食管胃底静脉曲张，据以判断肝功能代偿状态以及是否合并肝硬化和门静脉高压症。
(三)全身状况的评估
包括重要器官功能以及营养状况的系统检查和评估。
五、肝胆管结石病的分型
根据结石在肝内的分布、相应肝管和肝脏的病变程度以及合并肝外胆管结石的情况分为2个主要类型和1个附加型：
I型：区域型，结石沿肝内胆管树局限性分布于一个或几个肝段内，常合并病变区段肝管的狭窄及受累肝段的萎缩。临床表现可为静止型、梗阻型或胆管炎型。
II型：弥漫型，结石遍布双侧肝叶胆管内，根据肝实质病交情况，又分为3种亚型：
IIa型：弥漫型不伴有明显的肝实质纤维化和萎缩。
IIb型：弥漫型伴右区域性肝实质纤维化和萎缩，通常合并萎缩肝脏区段主肝管的狭窄。
II c型：弥漫型伴有肝实质广泛性纤维化而形成继发性胆汁性肝硬化和门静脉高压症，通常伴有左右肝管或汇合部以下胆管的严重狭窄。
E型：E型：附加型，指合并肝外胆管结石。根据Oddi括约肌功能状态，又分为3个亚型：
Ea：Oddi括约肌正常o
Eb，Oddi括约肌松弛。
Ec：Oddi括约肌狭窄。
六、肝胆管结石病的治疗
(一)肝胆管结石病的治疗原则
有明显临床症状的肝胆管结石需要治疗。对于症状不明显的静止型结石是否需要治疗，目前意见尚未统一。鉴于随病程演进和病变发展，多数病例将出现明显症状且有受累肝管恶变的可能，对于静止型结石也多主张积极手术治疗或经皮经肝胆道镜取石治疗。
肝胆管结石的治疗主要靠外科手术，原则是去除病灶，取尽结石，矫正狭窄，通畅引流．防止复发。针对肝胆管结石病复杂的肝内外胆道及肝脏病变有多种手术和非手术治疗方法，应根据肝内胆管结石数量及分布范围、肝管狭窄的部位和程度、肝脏的病理改变、肝脏功能状态及患者的全身状况，制定针对具体病例的个体化治疗方案并选择合适的手术方法。
(二)肝胆管结石的手术方法
手术方法主要有4种：(1)胆管切开取石术；(2)肝部分切除术门部胆管狭窄修复重建术；(4)肝移植术。
1．胆管切开取石术：胆管切开取石是治疗肝胆管结石系统手术中的基本手段。单纯胆道取石引流手术多用于急症和重症病例，旨在暂时通畅胆流、控制胆道感染、改善肝功能以挽救患者生命或为二期确定性手术做准备。只有对少数结石数量较少反受累的肝管及肝脏病变轻微、取尽结石后肝内外无残留病灶、胆管无狭窄的病例，单独肝胆管切开取石有可能作为确定性手术方式，但术后需要采取积极措施预防结石复发。
通过联合切开肝门部胆管和肝胆管以及经肝实质切开肝内胆管，直视下探查结合术十胆道造影、术中B超、术中胆道镜检查可全面了解胆道结石的部位、数量、胆管狭窄梗阻及胆管下端的通畅情况。
经肝外胆管途径言目的器械取石是肝胆管结石手术后高残留结石率的重要原因。充分切开肝门部胆管狭窄，必要时切开二级肝管可在直视下去除主要肝管的结石，结合胆道镜明视下取石．能有效地清除肝管内结石，显著降低结石残留率。
2．肝部分切除术：切除病变肝段以最大限度地清除含有结石、狭窄及扩张胆管的病灶，是治疗肝内胆管结石的最有效手段。
手术适应证包括I型及II b型肝胆管结石。对于区域型结石，切除含结石的肝段或肝叶；对于弥漫型结石，切除局限于肝段或肝叶的区域性毁损病灶。需切除的区域性毁损病变主要包括：肝叶或肝段萎缩；难以取净的多发性结石；难以纠治的肝管狭窄或囊性扩张；合并慢性肝脓肿；合并肝内胆管癌。
肝胆管结石的肝切除范围主要取决于结石分布及毁损性病变范围。肝胆管结石的病变范围是沿病变胆管树呈节段性分布的，因此其肝叶切除要求以肝段、肝叶为单位作规则性切除．以完整切除病变胆管树及所引流的肝脏区域。这是取得优良疗效的基本条件和关键。无论是针对区域型肝内胆管结石时病变肝段或弥漫型肝内胆管结石时毁损性病灶，肝胆切除范围不够，遗留病变，常是术后并发症及症状复发的根源。
对于左肝管系统的广泛结石，应选择规则性左半肝切除，不应将只切除肝左外叶而联合胆管空肠吻合术作为昔选术式。如果只施行肝左外叶切除，必然遗留了左内叶肝管结石、病变肝组织和左肝管狭窄，而通过肝外胆管及肝断面上左肝管残端途径取石几乎不可能全部清除散布于左内叶第二和三级肝管内的结石，术后症状复发则难以避免。对于局限于左外叶又合并左肝管主干内的结石，在切除病变肝段、取除其下游肝管内结石后即可达到右效治疗目的，勿需作左半肝切除。
针对右肝内胆管结石的规则性右肝切除常有较大的技术困难。肝右叶结石时，右肝萎缩，而左肝代偿增大，使第一肝门以及肝段或叶间裂以下腔静脉为中轴向右后上方旋转移位；肝右叶与腹肌、腹后壁、邻近组织及肝后下腔静脉之间常形成紧密黏连．给游离肝右叶特别是分离右后叶与下腔静脉之间的黏连、显露肝门区以及正确判断肝段切除平面造成困难。手术
时需借助影像学诊鼓方法准确判断肝胆管和肝脏病变区域以及病肝切除范围，是需对肝内胆管结石和狭窄所致胆系及肝脏的复杂病变有深入的认识及较丰富的肝胆道外科手术经验。
对于分布在双侧肝叶的区域性结石伴引流肝段萎缩的病例，在预留残肝功能体积足够的条件下，可同时作规则性双侧病变肝段切除。
3．肝门部胆管狭窄修复重建术：处理肝门部胆管狭窄的手术方法主要存以下3类。由于肝门部胆管狭窄病变类型比较复杂，常需结合多种手术方法进行治疗。
(1)胆管狭窄成形、空肠Roux-en-Y吻合术：适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除的肝门部胆管狭窄病例。在充分切开肝门部狭窄胆管并进行原位整形的基础上，以Roux-en-Y空肠襻与胆管切口侧侧吻合修复胆管缺损。对方结石残留或复发可能的病例，可将空肠襻残端顺位埋置于皮下作为术后取石的通路。但胆肠吻合术废除了Oddi括约肌对胆系的控制功能，在上游肝管狭窄未纠正和肝内结石末取净的请况下行不恰当的胆肠内引流可引发或加重胆道感染等严重并发症。目前尚无确实的证据表明各种在胆管空肠吻合口或空肠襻上附加抗反流措施能有效防止肠液向胆管的反流，因此不建议做此类附加手术。
(2)胆管狭窄成形、游离空肠段吻合术：适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除，尚有结石残留或有结石复发可能而胆管下端通畅的病例。充分切开肝门部胆管狭窄并进行原位整形，截取长度适当的游离空肠段，用其输出端与胆管切口进行端侧吻合，修复胆管壁的缺损，将其输入端关闭并顺位埋置于皮下，作为日后用胆道镜清除残留或复发结石的通路。尚可用
胆囊代替空肠段来完成本手术。
(3)胆管狭窄成形、组织补片修复术：适用于肝内病灶和上游肝管狭窄已去除，结石已取尽且无复发可能，而只存在肝门部胆管轻度狭窄的病例。充分切开狭窄段及其两端的胆管，切除瘢痕化的胆管组织，缝合肝胆管瓣形成胆管的后壁，胆管前壁的缺损用带血运的肝圆韧带瓣、胆囊瓣、胃瓣、空肠瓣或其他自体组织补片修复。
4．肝移植术：适合于肝脏和胆管系统均已发生弥漫性不可逆损害和功能衰竭的IIc型肝胆管结石。
(三)合并肝外病变的处理
〔1)肝外胆管结石：术中同时去除结石，应注意清除容易残留的胆管下端结石。经十二指肠镜oddi括约肌切开后取石只适用于单纯肝外胆管结石；对于肝胆管结石及狭窄，oddi括约肌切开后易发生反流性胆管炎，应视为禁忌。
(2)oddl括约肌松弛：合并肝外胆管结石和扩张者多伴有胆管下端oddi括约肌松弛。若oddi括约肌重度松劲、曾做oddi括约肌成形术或胆管十二指肠吻合术，造成反琉险胆管炎，可考虑胆总管横断和胆管空肠吻合术，由此可减少经胆管下端途径的反流性胆管炎。
(3)oddi括约肌狭窄：此种情况少见，应采用胆道镜检查排除胆管下端结石梗阻。确认为胆管下端狭窄者可行胆管空肠Roux-en—Y吻合术。
(四)术中辅助措施的应用价值
术中B超、术中胆道造影、术中胆道镜和各种物理碎石术的应用提高肝胆管结石的手术效果有重要作用。
〔1)术中B超：能清晰判断结石在肝内的分布，引导取石，明显降低残石率。同时还能显示出入肝脏的重要血管与病灶的关系，确定病灶范围，从而引导肝切除。
(2)术中胆道造影：对了解胆道系统右无变异、避免发生胆道损伤和防治胆管内结石残留有重要作用。
(3)术中胆道镜：是当前治疗肝胆管结石的重要方法之一，能明视胆管内病理状况，辨别胆管结石、肿瘤和异物，观察胆管黏膜病变，对可疑病变可取活体组织或脱落细胞做病理检查。在镜下用取石网篮、碎石器械和气囊导管取石克服了常规器械取石的言区，可提高取石效率，降低结石残留率。
(4)物理碎石术：对于难以直接取除的大结石或嵌顿结石，可采用液电或激光碎石术将其击碎后取出。
(五)术后残留病变处理反复发病变的防治
对于术中结石残留的病例，可在手术后经T管窦道、胆道瘘道成胆管空肠吻合的皮下埋置盲襻进入胆管清除肝胆管内残余结石。对于复发结石可通过皮下盲襻用胆道镜取石。经皮肝穿刺进行内镜取石，也是治疗复发结石的有效方法。术后定期复查、服用利胆药物，早期发现和处理复发结石能明显改善远期疗效。
术后残留病变或复发病变包括肝管结石和主要肝管狭窄伴明显症状而用非手术方法难以奏效者，需要再次手术处理。胆道手术后再次手术往往牵涉到许多复杂的问题，无论其技术难度、手术范围、手术后并发症发生率和患者的全身状况等，均属于复杂和高危的手术。因此，再次手术必须掌握好手术时机和适应证，手术方案应积极而稳妥。
(六)选择手术方法应遵循的原则
(1)肝胆管结石病的外科治疗应以根治清除病灶为主要目标。
(2)对于I型肝胆管结石，应首选病变肝段规则性切除以达到治愈的目的。对于肝脏和胆道病变广泛的IIa和IIb型结石常需联合多种术式和辅助方法进行治疗，对于其中IIb型结石充分切除区段性病灶是保证联合手术治疗效果的前提条件。对于合并胆汁性肝硬化但肝功能仍处于代偿状态的IIc型结石应根据胆道病变的复杂性、肝硬化及门脉高压症严重程度等选择同期或分期胆道手术与门脉减压手术来处理合并存在的胆道、肝脏和门静脉系统病变。对于肝功能陷于失代偿的IIc型结石，肝移植术是惟一有效的治疗方法。
(3)主要肝胆管的狭窄必须修复矫正，但胆管空肠Roux-en—Y吻合术和胆管一游离空肠段吻合术的适应证应严格掌握。对于肝内病变已经去除，其下游胆管内结石已清除，肝门部肝管无狭窄，结石无复发危险的病例，应避免采用此类术式。
(4)对于结石残留或右复发可能的病例，可在术中设置连通胆道的空肠皮下盲襻，作为术后胆道镜取石的通路。
七、肝胆管结石常见并发症的诊断及治疗
(一)重症急性胆管炎
即急性梗阻性化脓性胆管炎或胆源性脓毒症，是肝胆管结石的常见并发症和主要致死原因。诊断依据是确认肝胆管结石合并胆道感染并伴有全身脓毒症表现。初期治疗应予禁食、补液、抗生素等非手术治疗措施。经过短期的非手术治疗，若症状和体征未能缓解，呈持续脓毒症状态，原则上宜早期手术。急症手术的主要目的是胆管引流和减压，待病情稳定后再
二次手术处理肝内胆管结石。
(二)胆源性肝脓肿
是肝内胆管结石继发急性化脓性胆管炎的后期表现。脓肿发生在病变肝管引流范围内。根据病史、急性胆管炎、脓毒症症侯群及上腹部疼痛等典型临床表现，结合B超和cT检查不难做出正确诊断。必要时还可作B超或CT引导下诊断性肝脓肿穿刺以获确诊。治疗措施包括全身支持治疗，选择针对多种肠源菌感染的抗生素，超声或CT引导下脓肿穿刺置管引流或手术切开引流。对于局限于肝叶或肝段的多发性小脓肿，宜尽早手术切除肝内病灶。
(三)胆道出血
由于结石梗阻继发胆道化脓性感染，受累区域胆管教膜多发性溃疡侵蚀伴行肝动脉或门静脉支可导致胆道大出血；胆源性肝脓肿也可溃入胆道及邻近的肝内血管分支而发生胆道大出血。胆道出血典型的临床表现为突然发作的胆绞痛，继之出观呕血或便血、黄疸或黄疸加深，呈周期性发作，间歇期为5—14d。其诊断依靠病史、典型临床表现，并结合影像学检
查。B超和cT有助于出血的原发病灶的定位和定性诊断；经皮肝动脉选择性造影是胆道出血最有价值的诊断和定位方法。首选的治疗措施是经皮选择性肝动脉拴塞术，一般可达到止血的效果。手术治疗是针对非手术治疗未能有效控制胆道出血或原发病灶及合并的急性胆道感染需要急症手术处理的病例。
(四)肝胆管癌
肝内胆管结石合并肝胆管癌是发生在迁延性胆管炎的基础上的。病变胆管上皮及管壁腺体的异型增生是胆管癌的癌前病变。患者常有长期反复发作的肝内胆管结石病史及多次胆道手术史，近期内肝胆管梗阻迅速加重，可表现为频繁发作的重症胆管炎或胆瘘。诊断依据临床表现、影像学征象、升高的cEA或cAl9—9以及病理学检查。治疗应早期手术，切除含病变肝胆管的肝叶。不能切除时，可采用间质消融和选择性动脉栓塞化疗等姑息性疗法。
(五)胆汁性肝硬化及门静脉高压症
由于胆管结石引起胆管长期梗阻和感染．造成肝实质弥漫性损害和纤维化，导致继发性胆汁性肝硬化和门静脉高压症。
典型的临床表现：(1)较长时间的胆道病史，表现为持续性的梗阻性黄疸或频繁发作的胆管炎。(2)肝脾肿大、食管胃底静脉曲张。(3)肝功能损害、低蛋白血症、贫血。
外科治疗方案的选择；(1)如果胆管狭窄及肝内病变比较简单、门静脉高压明显而肝脏代偿功能尚好者，可在一期手术同时处理胆道及门静脉高压的问题。(2)如果胆道及肝脏的病变复杂、门静脉高压症明显、肝功能损害严重，则以分期手术为宜。胆管梗阻严重及肝功能损害者，特别是合并感染时，应先行胆管引流，持肝功能改善后择期进行确定性胆道手术。若门静脉高压显著，肝十二指肠韧带曲张血管阻碍胆道手术，则先作门腔静脉分流术，待门静脉高压缓解后择期进行确定性胆道手术。(3)肝内广泛性结石伴终末期肝硬化而肝功能陷入失代偿状态时，可行原位肝移植手术：
执笔人：董家鸿 郑树国 陈 平 韩殿平
10．中国抗生素应用指南—2005年中国抗生素应用指南
卫生部、中华医学会联合制订
抗菌药物临床应用的基本原则
抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：①有无指征应用抗菌药物；②选用的品种及给药方案是否正确、合理。
抗菌药物治疗性应用的基本原则。
一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物
根据患者约症状、体征及血、尿素规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌胜感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗茵药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。
二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物
抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验(以下简称药敏)的结果而定：因此有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。
危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不法的患者调整给药方案。
三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药
各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的上述特点按临床适应证(参见“各类抗菌药物适应证和注意事项”)正确选用抗菌药物。
四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订
根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。在制订治疗方案时应遵循下列原则。
(一)品种选择
根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。
(二)给药剂量
按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染(如败血症、感染性心内膜炎等)和抗菌药物不易达到的部位的感染(如中枢神经系统感染等)，抗菌药物剂量宜较大(治疗剂量范围高限)；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量(治疗剂量范围低限)。
(三)给药途径
1．轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌肉注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。
2．抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。抗菌药物的局部应用只限于少数情况，例如全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗。此情况见于治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药；包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物以及眼科感染的局部用药等。某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应进免将主要供全身应用的品种作局部用药。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，青霉素类、头抱菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。
(四)给药次数
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他B内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。
(五)疗程
抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72—96小时，特殊情况，妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。
(六)抗菌药物的联合应用要有明确指征
单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药合用药。
1．原因未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
2．单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染。2种或2种以上病原菌感染。
3．单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。
4．需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。
5．由于药物协同抗菌作用，联合用药对应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性毒素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他B内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。
抗菌药物预防性应用的基本原则
一、内科及儿科预防用药
1．用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。
预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。
3．患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。
4．通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。
二、外科手术预防用药
(一)外科手术预防用药目的
预防手术后切口感染，以及清洁一污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。
(二)外科手术预防用药基本原则
根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。
1、清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列防况时可考虑预防用药：①手术范围大、时间长、污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等；④高龄或免疫缺陷者等高危人群。
2．清洁一污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。
3．污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。
术前已存在细菌性感染的手术，如腹脾脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。
4．外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。
给药方法：接受清洁手术者，在术前o．5—2h内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时，局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3h，或失血量大(＞1500 m1)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h，总的预防用药时间不超过24h，个别情况可延长至48h。手术时间较短(＜2h)的清洁手术，木前用药一次即可。接受清洁一污染手术者的手术时预防用药时间亦为24h，必要时延长至48h。污染手术可依据息者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。
抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则
一、肾功能减退患者抗菌药物的应用
(一)基本原则
许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，而某些抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患者应用抗菌药物的原则如下。
1．尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。
2．根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。
3．根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。
(二)抗菌药物的选用及给药方案调整
根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性，肾功能减退时抗菌药物的选用有以下几种情况。
1．主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。
2．主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性．或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。
3．肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确存指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药，也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。
二、肝功能减退患者抗菌药物的应用
肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。由于药物在肝脏代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明，根据现有资料，肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情况。
1．主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素、克林霉素属此类。
2、药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
3．药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类均属此种情况。
4．药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。
三、老年患者抗菌药物的应用
由于老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能也见减退，一旦感染，在应用抗菌药物时需注意以下事项。
1．老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，由于药物自肾排出减少，导致在体内积蓄，血药浓度增高，容易有药物不良反应的发生。因此老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2／3—1／2。青霉素类、头孢菌素类和其他B内酰胺类的大多数品种即属此类情况。
2．老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗首药物，青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类为常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古雷素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。
四、新生儿患者抗菌药物的应用
新生儿期一些重要器官尚未完全发育成熟，在此期间其生长发育随日龄增加而迅速变化．因此新生儿感染使用抗药物时需注意以下事项。
1．新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素。确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。
2．新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物。可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类禁用，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药避免应用。
3．新生儿期由于肾功能尚不完善，主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。
4．新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。
五、小儿患者抗菌药物的应用
小儿患者在应用抗菌药物时应注意以下几点：
1．氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。
2．万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。
3．四环素类抗生素：可异致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。
4．喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。
六、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用
(一)妊娠期患者抗菌药物的应用
妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。
1．对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。
2．对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效。
3．药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类和碘霉素等均属此种情况。
美国食品药品管理局(FDA)按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，可供药物选用时参考。
(二)哺乳期患者抗菌药物的应用
哺乳期患者接受抗菌药物后，药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物合量不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1％；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧卞啶、甲硝唑等。青霉素类、头孢菌素类等B内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，如氨基糖苷类抗生素可导致乳儿听力减退，氯霉素可致乳儿骨骼抑制，磺胺甲噁唑等可致核黄疸、溶血性贫血，四环素类可致乳齿黄染，青霉素类可致过敏反应等。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。